Science & Santé n°43 jun/jui/aoû 2019
Science & Santé n°43 jun/jui/aoû 2019
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°43 de jun/jui/aoû 2019

  • Périodicité : bimestriel

  • Editeur : Institut national de la santé et de la recherche médicale

  • Format : (210 x 270) mm

  • Nombre de pages : 52

  • Taille du fichier PDF : 15 Mo

  • Dans ce numéro : le coeur, un organe sensible.

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

Dans ce numéro...
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8 Insermle magazine #43 CANCER DU PANCRÉAS Un antipsychotique à l’assaut des tumeurs Le cancer du pancréas est connu pour être particulièrement agressif. Or, aucun traitement n’est actuellement capable de supprimer efficacement les cellules tumorales. La découverte d’un nouveau candidat-médicament pourrait néanmoins changer la donne. Dans cinq ans, les patients atteints de cancer du pancréas pourraient bénéficier d’un traitement dont l’efficacité est impressionnante. Des chercheurs du centre de recherche en cancérologie de Marseille, en collaboration avec des équipes chinoise, italienne et espagnoles, sont parvenus à synthétiser une molécule qui détruit les tumeurs du pancréas. Un défi que les traitements actuels n’avaient pas su relever. Il faut dire que ce cancer est réputé très agressif  : la survie à 5 ans est inférieure à 10%. Pour mettre au point ce nouveau traitement, les scientifiques ont d’abord dû identifier leur cible. La protéine nucléaire NUPR1 est ainsi un candidat idéal, comme l’ont montré des travaux antérieurs, menés par la même équipe Inserm. En effet, elle est présente dans le noyau de l’ensemble des cellules tumorales du Juan Iovanna  : unité 1068 Inserm/CNRS/Centre de lutte contre le cancer, Aix-Marseille Université 2P. Santofimia-Castaño et al. J Clin Invest., 28 mars 2019 ; doi  : 10.1172/JCI127223 pancréas, mais pas dans les cellules saines. Et pour cause  : elle est exprimée uniquement en situation de stress. « La tumeur est un environnement hostile pour les cellules  : elles souffrent par manque d’oxygène, d’apport en nutriments… », explique Juan Iovanna, qui travaille sur NUPR1 depuis 20 ans et a dirigé ces recherches. Un cocktail de 1 200 molécules actives déjà sur le marché a été testé. Parmi elles, une quinzaine sont parvenues à se fixer à NUPR1, dont la trifluoperazine (TFP). Problème  : cette dernière est un antipsychotique. « Les tests ont révélé des effets secondaires  : les tumeurs diminuaient, mais les souris traitées dormaient ! raconte k actualités c’est fondamental Cellules cancéreuses du pancréas chez une souris modèle k National Cancer Institute/Abramson Cancer Center Univ. Pennsylvania le chercheur. Il a donc fallu modifier sa structure afin d’améliorer son affinité pour NUPR1 et diminuer les effets secondaires. » À cette fin, les chercheurs ont renforcé les liaisons entre la protéine et la molécule active. Cinq nouvelles molécules ont ainsi été synthétisées. Pour les tester, ils ont greffé des tumeurs humaines à des souris. « Nous disposons d’une banque d’environ 150 tumeurs différentes, précise Juan Iovanna. Celles du cancer du pancréas sont en effet très hétérogènes. Afin de vérifier que le traitement était efficace sur toutes, nous avons greffé plusieurs tumeurs très différentes. » Lors de ces expériences, une des molécules évaluées, ZZW-115, s’est avérée incroyablement efficace. Contrairement à de nombreux traitements qui se contentent de stopper la croissance tumorale, elle les détruisait entièrement. « Nous avons traité les souris quand les tumeurs atteignaient 400 mm³. Au bout de 15 jours, elles avaient complètement disparu. En outre, en synthétisant ZZW-115, nous avons, par hasard, complètement éliminé les effets secondaires de la trifluoperazine », se félicite le scientifique. Devant un tel succès, l’équipe a déposé un brevet pour ce candidat-médicament, avec le concours d’InsermTransfert, la filiale privée de l’Insermspécialisée dans le transfert de technologies en sciences de la vie. La société PanCa Therapeutics a été créée afin de mener des études de toxicité. Les essais cliniques suivront. Les phases 1 et 2 se dérouleront à l’Institut Paoli- Calmettes à Marseille, labélisé centre de lutte contre le cancer, tandis que la phase 3, qui inclura les premiers patients d’ici 5 ans, sera sans doute confiée à un important laboratoire pharmaceutique. Bruno Scala Expression de la protéine NUPR1 dans le tissu pancréatique humain. L’analyse par immunohistochimie démontre qu’elle est exprimée exclusivement dans les noyaux (points marron) des adénocarcinomes (à gauche) alors que le tissu sain (à droite) est négatif. Inserm/Juan Iovanna
MYOPATHIES L’importance des cavéoles En 2011, l’équipe de Christophe Lamaze de l’institut Curie à Paris a montré que les cellules soumises à une contrainte mécanique « s’étirent » grâce à des invaginations de leur membrane, les cavéoles, qui se déplient comme un ressort. Il s’avère que des mutations du gène qui code pour une protéine clé des cavéoles des cellules musculaires, la cavéoline-3 (CAV3), entraînent des myopathies. En étudiant des myotubes malades, des cellules dérivées de cellules souches musculaires qui donneront ensuite les fibres musculaires, cette même équipe vient de constater une diminution du nombre de leurs cavéoles. Si on y augmente la pression, leur membrane se rompt plus vite et plus souvent que celle de myotubes sains. En outre, l’équipe a constaté que ce défaut « mécanique » des membranes perturbe la voie de signalisation IL6/STAT3 (pour Interleukine 6/Signal transducer and activator of transcription 3) qui contrôle un ensemble de mécanismes chargés de réguler la taille des muscles et leur masse. Ce phénomène pourrait expliquer la fragilité musculaire dont souffrent les malades touchés par ce type de myopathies. F. D. M. Christophe Lamaze  : unité 1143 Inserm/CNRS/Institut Curie, Chimie et biologie de la cellule, équipe Dynamique et mécanique membranaire de la signalisation 2B. Sinha et al. Cell, 4 février 2011 ; doi  : 10.1016/j.cell.2010.12.031 2M. Dewulf et al. Nat Commun., 29 avril 2019 ; doi  : 10.1038/s41467-019-09405-5 Mélissa Dewulf/Cédric Blouin Myotubes normaux (A) ou de patients dystrophiques (B). Après un stress mécanique, les myotubes mutants pour la cavéoline-3 (B) présentent une rupture membranaire augmentée (perte du colorant vert et entrée du colorant rouge) par rapport aux cellules musculaires contrôles (B). k Fibrose du foie Ouvrez les fenêtres ! Lorsque les cellules du foie sont agressées, elles produisent un tissu cicatriciel. Son accumulation pathologique est appelée « fibrose ». L’équipe de Sabine Bailly et de Jean-Jacques Feige, de l’unité Biologie du cancer et de l’infection à Grenoble, a identifié une protéine clé dans ce processus  : BMP9. En effet, des souris dont le gène BMP9 a été inactivé développent spontanément une fibrose hépatique. Normalement, les cellules endothéliales qui forment les capillaires sanguins du foie possèdent de nombreux pores, des sortes de fenêtres qui assurent les échanges entre le sang et les cellules du foie. En regardant au microscope électronique, les chercheurs ont constaté que, chez les souris qui ont perdu la protéine BMP9, les capillaires sanguins du foie n’ont Sommeil Le double rôle des photorécepteurs Chez la drosophile, la mouche du vinaigre, le rythme veillesommeil est contrôlé par des neurones du cerveau appelés « neurones d’horloge ». Ils se synchronisent avec les cycles jour-nuit, notamment grâce aux changements de lumière. Plus précisément, la lumière est perçue par des neurones photorécepteurs de la rétine. L’information est alors transmise au cerveau, d’abord à des interneurones situés dans le lobe optique, puis aux neurones d’horloge. Or, l’équipe de François Rouyer de l’Institut des neurosciences Paris-Saclay vient de montrer que le trajet de cette information n’est pas aussi linéaire. Les photorécepteurs sensibles à la longueur d’onde jaune reçoivent aussi l’information d’autres photo récepteurs. Ils sont donc à la fois photorécepteurs « simples » et interneurones, ce qui implique que la synchronisation des neurones d’horloge dépend de deux voies distinctes. En outre, chaque photorécepteur est sensible à une longueur d’onde plus de fenêtres. En outre, une réactivation de BMP9 empêche cette perte, indiquant que la protéine est indispensable au bon fonctionnement du foie. BMP9 se présente ainsi comme une cible thérapeutique pour k comprise entre les ultraviolets et le rouge. Le fait qu’ils soient impliqués dans la synchronisation du cycle veille-sommeil, via les photorécepteurs qui ont une double fonction, suggère donc que les variations de couleur pourraient jouer un rôle important dans cette synchronisation. Enfin, cette voie « indirecte » de synchronisation veille-sommeil pourrait aussi être retrouvée chez l’Homme, dont la rétine renferme des cellules ganglionnaires intrinsèquement photosensibles, qui possèdent ce même double rôle. F. D. M. François Rouyer  : UMR 9197 CNRS/Université Paris 11 2F. Alejevski et al. Nat Commun., 16 janvier 2019 ; doi  : 10.1038/s41467-018-08116-7 Une nouvelle voie de synchronisation veille-sommeil chez la drosophile pourrait être retrouvée chez l’Homme. k Insermle magazine #43 9 le traitement de la fibrose hépatique. B. S. Sabine Bailly, Jean-Jacques Feige  : unité 1036 Inserm/Université Grenoble- Alpes/CEA/CNRS 2A. Desroches-Castan et al. Hepatology, avril 2019 ; doi  : 10.1002/hep.30655 Les cellules des capillaires d’un foie sain (à gauche) présentent des pores, appelés « fenêtres ». Lorsque la protéine BMP9 est inactivée (à droite), l’absence de ces fenêtres conduit à la fibrose du foie. Stephan BORENSZTAJN/CNRS Photothèque InsermU1036/Agnès Desroches-Castan et Emmanuelle Tillet



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