Science & Santé n°42 mar/avr/mai 2019
Science & Santé n°42 mar/avr/mai 2019
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°42 de mar/avr/mai 2019

  • Périodicité : bimestriel

  • Editeur : Institut national de la santé et de la recherche médicale

  • Format : (210 x 270) mm

  • Nombre de pages : 52

  • Taille du fichier PDF : 12,1 Mo

  • Dans ce numéro : les prochains défis de la recherche.

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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Insermle magazine 34 #42 identifiées dans des modèles expérimentaux. Les scientifiques s’intéressent aussi de près au rôle des cellules immunitaires dans le déclenchement des « poussées ». Un essai clinique de phase II3, en cours, évalue les effets de l’interleukine 2, une molécule impliquée dans la régulation du système immunitaire, en collaboration avec l’immunologiste David Klatzman à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. L’approche préventive  : thérapie de demain ? Confrontés à l’absence de résultats probants pour traiter des personnes déjà atteintes par ces maladies neurodégénératives, si ce n’est dans le cas de la sclérose en plaques, les scientifiques explorent une voie qui semble plus prometteuse  : mettre au point des traitements préventifs, visant les personnes à risque mais qui ne présentent pas encore de symptômes. Des essais cliniques de phase II actuellement en cours avec deux médicaments (Aducanumab et BAN2401) ont montré des effets positifs à la fois sur les lésions mais aussi, et pour la première fois, sur des symptômes chez des patients au tout début de leur maladie, dans la phase dite prodromale. Si cela se confirme, ces résultats indiquent qu’il faut traiter la maladie d’Alzheimer le plus tôt possible, peut-être même avant la survenue La sclérose en plaques, une maladie neurodégénérative particulière grand angle La sclérose en plaques touche environ 100 000 personnes en France. Tout comme les autres maladies neurodégénératives, elle se caractérise par une atteinte neuronale  : ici, c’est la myéline, la gaine protectrice qui entoure les neurones, qui est la cible. Mais elle se différencie des autres maladies neurodégénératives par sa composante immunologique. « C’est en effet un dysfonctionnement du système immunitaire – on parle de maladie auto-immune – qui provoque les dommages causés aux neurones, explique Catherine Lubetzki. Nous ne savons pas ce qui déclenche ce processus, mais une réaction inflammatoire va s’attaquer à la gaine de myéline, perturbant ainsi la transmission des informations nerveuses convoyées par les neurones. » Non protégé, le neurone va commencer à dégénérer – et les symptômes à apparaître  : troubles moteurs, sensitifs, visuels, de l’équilibre, difficultés cognitives… La dynamique est particulière  : on parle de phase rémittente pour qualifier l’alternance de « poussées », au cours desquelles les symptômes apparaissent et persistent pendant souvent plusieurs semaines en même temps que la réaction inflammatoire, et de périodes d’amélioration ou de rémission, k des premiers symptômes, chez des sujets normaux ayant déjà les lésions caractéristiques de la maladie. Car on sait maintenant que ces dernières peuvent précéder la survenue des symptômes de dix voire quinze années. Dans cette perspective, connaître parfaitement l’« histoire naturelle » des maladies neurodégénératives est essentielle. Bruno Dubois et son équipe ont lancé l’étude INSIGHT, qui suit 318 sujets sains, âgés de 70 à 85 ans, présentant une plainte de mémoire liée à l’âge mais des bilans normaux. Ils suivent aussi une autre cohorte de patients, cette fois-ci porteurs de mutations laissant présager un risque important de développer la maladie d’Alzheimer, mais qui ne sont pas encore malades. « Nous pouvons suivre pendant des années les changements très précoces qui surviennent, quels marqueurs apparaissent, comment les symptômes évoluent, avec la perspective de mettre au point des médicaments qui pourraient agir très en amont sur cette cascade biologique, avant même que les lésions soient irréversibles », explique le chercheur. À l’ICM, Jean-Christophe Corvol et Alexis Brice mènent eux aussi une étude de suivi de patients porteurs de mutations liées, dans leur cas, à la maladie de Parkinson, mais asymptomatiques. Isabelle Arnulf et Marie Vidailhet suivent quant à elles des patients qui présentent des signes prodromaux de maladie de Parkinson, qui peuvent survenir plus de dix ans avant les signes moteurs classiques. Les questions auxquelles espèrent répondre les scientifiques avec de telles études sont nombreuses. Le fait d’avoir des lésions cérébrales suffit-il à affirmer qu’une personne va forcément développer une maladie neurodégénérative ? Combien de temps après l’apparition de ces lésions la maladie s’installe-t-elle ? À quelles étapes de l’histoire naturelle de la maladie est-il intéressant de traiter une personne pour prévenir son développement ? Dans l’étude INSIGHT par exemple, sur les 318 patients sains inclus, 88 présentaient des plaques amyloïdes. Mais cinq ans plus tard, seuls six d’entre eux avaient pro- 4Essai clinique de phase II. Étape de la mise au point d’un traitement thérapeutique ayant pour but de confirmer, sur 100 à 300 patients, l’activité pharmacologique d’un médicament à une certaine dose recommandée David Klatzman  : unité 959 Inserm/Université Pierre-et-Marie- Curie, I3  : immunologie - immunopathologie - immunothérapie Jean-Christophe Corvol  : unité 1127 Inserm/CNRS/Université Pierre-et-Marie-Curie, ICM Isabelle Arnulf  : unité 1127 Inserm/CNRS/Université Pierre-et- Marie-Curie, ICM, équipe Mouvements anormaux et ganglions de la base  : physiopathologie et thérapeutique expérimentale Marie Vidailhet  : unité 1127 Inserm/CNRS/Université Pierreet-Marie-Curie, ICM, équipe Contrôle moteur normal et anormal  : désordres moteurs et thérapeutiques expérimentales (MOV’IT) Une image PET scan et une image de d’IRM du cerveau chez un patient atteint de sclérose en plaques révélant la démyélinisation de lésions périventriculaires postérieures pendant lesquelles les symptômes disparaissent avec l’arrêt de la réaction inflammatoire et la réparation de la myéline. « 75% des patients débutent la maladie avec cette phase rémittente. Certains y restent d’ailleurs toute leur vie. La phase suivante, dite progressive, survient quand le handicap s’aggrave et que la neurodégénérescence prédomine », explique la spécialiste. B. Stankoff et B. Bodini
gressé vers un Alzheimer. Des résultats qui en appellent à une certaine prudence. « L’idée est bien de prévenir la maladie chez les personnes à risque mais qui n’ont pas encore de symptômes – et c’est une approche qui, à mon sens, doit se décliner pour toutes les maladies neurodégénératives. Ce faisant, au vu des résultats de notre étude, il ne faut pas pousser la logique trop loin en soumettant des personnes pendant quinze ans à un traitement potentiellement dangereux, alors que certaines d’entre elles n’auraient au final par été malades ! Nous devons encore avancer sur la connaissance de la physiopathologie d’Alzheimer avant de nous lancer dans de telles options thérapeutiques. Pour les personnes dont nous savons qu’elles vont déclarer la maladie presque à coup sûr, comme c’est le cas avec certaines formes monogéniques, alors c’est différent  : cette approche peut d’emblée être très puissante », juge Bruno Dubois. Des mesures constructives Depuis 2014, cette recherche était soutenue par le plan Maladies neurodégénératives, piloté par Aviesan, sous l’égide des ministères de la Recherche et de la Santé. « Les plans k successifs qui visaient la maladie d’Alzheimer et qui ont précédé ce plan dédié plus largement aux maladies neurodégénératives ont eu un effet décisif dans sa mise en place. Ils ont permis de fédérer les chercheurs autour de cette cause, mais aussi le grand public. Les réelles avancées sur la prise en charge des symptômes de la maladie de Parkinson ont également montré que quelque chose pouvait être fait pour les patients et qu’il y avait de l’espoir à travailler dans cette direction », analyse Étienne Hirsch. Un des principaux apports de ce plan aura été de faire travailler ensemble des spécialistes de maladies neurodégénératives certes différentes, mais dont les mécanismes sont souvent semblables, voire communs. Un autre décloisonnement a aussi permis de rapprocher des chercheurs, qui étudient les mécanismes moléculaires et cellulaires de ces maladies, avec les cliniciens, qui connaissent leur expression physiologique, mais aussi avec les patients, les associations de patients et les aidants qui, eux, la vivent tous les La gravité de l’impact des maladies neurodégénératives sur la qualité de vie des personnes atteintes et de leurs aidants impose une forte mobilisation pour les accompagner aux différentes étapes de la maladie. jours. « C’est une grande réussite de ce plan, que j’illustrerais avec un exemple  : celui de sa mesure 84, qui avait pour objectif de prendre en charge la douleur inhérente à ces maladies. C’était une demande très forte des patients atteints de sclérose en plaque et de Parkinson, « L’idée est de mais aussi des aidants de patients Alzheimer. Nous prévenir la maladie avons pu fédérer autour de chez les personnes à cette question des experts de la prise en charge de la risque qui n’ont pas douleur globale, des spécialistes de chaque maladie de symptômes » neurodégénérative ainsi que des centres qui font de la recherche fondamentale sur les mécanismes de la douleur », poursuit le spécialiste. D’autres mesures n’ont pas été aussi constructives. « Il n’y avait tout simplement pas de financement prévu pour certaines d’entre elles, c’est très frustrant. L’étude de facteurs de risque dans les grandes cohortes en population générale aurait par exemple dû être mise en place, tout est d’ailleurs prêt, mais elle n’a pas encore pu être lancée », regrette le chercheur. Parmi les autres points positifs, la création de sept centres d’excellence, désormais inclus dans un réseau national et connectés à des centres au niveau européen. Florence Pasquier dirige l’un d’entre eux, le LiCEND. « Historiquement nous travaillons sur la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques et la maladie d’Alzheimer, notamment ses formes jeunes. Clairement, rentrer dans ce réseau nous a aidés à développer une plus grande transversalité entre les maladies, explique la scientifique. Nous nous sommes également plus ouverts sur la société, le grand public, ce qui a eu des répercussions très positives sur la façon dont nous impliquons les patients et leurs familles dans notre travail. » Le plan Maladies neurodégénératives se terminera en 2019. Une seconde mouture, qui reste à confirmer, devrait ensuite voir le jour. Peter Maszlen/Adobe Stock Insermle magazine #42 35 Pour en savoir plus Retrouvez les neuroscientifiques de l’Inserm, partenaire de la Semaine du cerveau, dans toute la France 11 – 17 mars 2019 www.semaineducerveau.fr Florence Pasquier  : unité 1171 Inserm/Université de Lille/CHRU Lille, Troubles cognitifs, dégénératifs et vasculaires 2B. Dubois et al. Lancet Neurol., avril 2018 ; doi  : 10.1016/S1474-4422(18)30029-2



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