Science & Santé n°42 mar/avr/mai 2019
Science & Santé n°42 mar/avr/mai 2019
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°42 de mar/avr/mai 2019

  • Périodicité : bimestriel

  • Editeur : Institut national de la santé et de la recherche médicale

  • Format : (210 x 270) mm

  • Nombre de pages : 52

  • Taille du fichier PDF : 12,1 Mo

  • Dans ce numéro : les prochains défis de la recherche.

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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Insermle magazine 32 #42 sujets âgés, peuvent par exemple provoquer des ulcères gastriques. Pour les utiliser, il faudrait donc identifier des marqueurs qui permettent de distinguer les patients aptes à les recevoir de ceux pour qui ils seront trop dangereux. Enfin, les chercheurs se heurtent aussi à la cible même de tous ces traitements  : le cerveau. Il est très difficile de faire passer des molécules thérapeutiques au travers de la barrière hémato-encéphalique3 et ensuite de cibler précisément certains types de cellules neuronales et pas d’autres. Malgré ces obstacles, la communauté scientifique travaille au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Au laboratoire de Tangui Maurice, les chercheurs se focalisent notamment sur les voies neuroprotectrices contre la maladie d’Alzheimer. « Nous nous concentrons sur la protéine sigma-1, présente en quantité dans le réticulum endoplasmique, un organite cellulaire où sont synthétisées les protéines. Nous savons par exemple que le réticulum réagit quand des protéines anormales s’accumulent, comme c’est le cas dans Alzheimer avec les peptides amyloïdes  : dans ce contexte, les protéines sont détruites ou c’est carrément la cellule qui s’autodétruit. Or nous avons découvert k Des agrégats de la protéine Huntingtine mutante (en haut) vont se former dans des cellules humaines en culture. En présence du peptide P42, la protéine mutante ne s’agrège plus (en bas). grand angle Traitement chirurgical de la maladie de Parkinson par stimulation cérébrale profonde. Les stimulations réduisent nettement les manifestations les plus sévères de la maladie, notamment l’akinésie (une réduction des mouvements) et la rigidité du corps. que ces réponses étaient en partie régulées par sigma-1 – d’où l’idée de développer des approches thérapeutiques qui feraient appel à des molécules stimulant l’activité de cette protéine », décrit le chercheur. Dans le même k Burger/Phanie F. Maschat laboratoire, l’équipe de Florence Maschat, spécialisée sur la maladie de Huntington, a montré, chez la souris, que la surexpression de la protéine huntingtine normale permettait de contrecarrer les dysfonctionnements induits par la version mutée de la protéine. Elle a notamment découvert qu’un petit peptide composant la huntingtine, baptisé P42, empêchait la formation d’agrégats de protéines mutées en interagissant avec la huntingtine mutante. Les chercheurs travaillent aujourd’hui à mieux comprendre le rôle protecteur de P42 dans le but de tester, à terme, une solution thérapeutique qui utilise ce peptide. Des pistes prometteuses Au Centre d’excellence des maladies neurodégénératives de Lille (LiCEND), deux projets sont également menés. Le premier, l’étude CAFCA, portée par Thibaud Lebouvier et David Blum, vise à étudier les effets de la caféine sur les fonctions cognitives de patients atteints de maladie d’Alzheimer à un stade léger à modéré*. La caféine, connue pour améliorer les fonctions attentionnelles, la vitesse d’action, la vigilance, a été auparavant testée chez des modèles de souris. Il avait alors été montré qu’elle pouvait en partie corriger le déficit cognitif ainsi que la dérégulation de l’axe corticotrope (incluant l’hypothalamus, l’hypophyse et les glandes corticosurrénales), deux aspects observés dans le vieillissement et la maladie d’Alzheimer. Le second projet, PRION-IRON, mené par David Devos, se focalise sur la ferroptose, une forme de mort cellulaire décrite pour la première fois en 2012 et aux mécanismes encore mal connus. Mais ses * Magazine de l’Insermn°41, C’est fondamental « La caféine pour endormir Alzheimer ? », p.8 4Barrière hémato-encéphalique. Barrière physiologique entre la circulation sanguine et le système nerveux central, qui protège le cerveau contre les agents pathogènes et les composés toxiques circulant dans le sang Florence Maschat  : unité 1198 Inserm/Université de Montpellier/EPHE, équipe Maladie de Huntington  : neurophysiopathologie de la drosophile à la souris Thibaud Lebouvier, David Blum  : unité 1172 Inserm/Université de Lille/CHRU Lille/Université d’Artois ; LabEx DISTALZ David Devos  : unité 1171 Inserm/Université de Lille/CHRU de Lille, Troubles cognitifs, dégénératifs et vasculaires 2M. A. Nalls et al. Nat Genet., septembre 2014 ; doi  : 10.1038/ng.3043 2T. Maurice et al. Handb Exp Pharmacol., 9 mars 2017 ; doi  : 10.1007/164_2017_15 2S. Couly et al. Hum Mol Genet., 1er septembre 2018 ; doi  : 10.1093/hmg/ddy207
Inserm/David Blum k Au centre, réaction inflammatoire des astrocytes chez des souris atteintes de lésions Alzheimer ; à droite, les récepteurs de la caféines sont bloqués et la réaction est atténuée ; à gauche, sujets contrôles. principaux déclencheurs physiologiques, comme l’hypoxie, le glutamate, le calcium, les pesticides, les mutations génétiques, sont également des pierres angulaires de la progression des maladies neurodégénératives – d’où l’idée de rechercher les liens existant entre la ferroptose et l’apparition d’anomalies protéiques, comme celles liées à l’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson, afin notamment de mettre au point de nouvelles thérapies antiferroptotiques. Une autre approche vise à diminuer la production des protéines qui s’accumulent sous une forme anormale en utilisant des oligonucléotides antisens, ou ASO. Un essai thérapeutique est déjà en cours dans la maladie de Huntington. « C’est un essai mené sur des patients qui ont déjà développé la maladie. Le problème, c’est que c’est un traitement très lourd avec des injections répétées des ASO par voie intrathécale [au niveau lombaire, dans l’espace qui contient le liquide céphalo-rachidien, ou LCR,ndlr.]. On sait déjà que le traitement diminue le taux de huntingtine mutée dans le LCR mais pas encore s’il ralentit la progression de la maladie », indique Alexis Brice. Dans son « Nous limitons les poussées dans la phase rémittente de la sclérose en plaques » équipe, Alexandra Durr s’apprête également à lancer un autre essai avec des ASO, cette fois sur une forme de dégénérescence spino-cérébelleuse dont le mécanisme moléculaire est similaire à celui de la maladie de Huntington. Une piste intéressante, qui pourra être déclinée pour d’autres maladies, par exemple avec des ASO dirigés contre le gène SNCA, qui produit l’alpha-synucléine. Reste le cas de la sclérose en plaques  : cette maladie, qui se distingue des autres pathologies neurodégénératives par le rôle déclenchant d’un dysfonctionnement des cellules immunitaires, bénéficie de progrès thérapeutiques certains. Des immunothérapies sont développées depuis une vingtaine d’années, avec une efficacité croissante. Le principe ? Elles réduisent les cellules inflammatoires qui s’attaquent à la gaine de myéline et altèrent les neurones. « Nous parvenons aujourd’hui à diminuer les poussées qui surviennent dans la phase rémittente de la maladie, explique Catherine Lubetzki, neurologue à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris. Mais il n’y a pour l’instant pas de preuves suffisantes que ces thérapies anti- Insermle magazine #42 33 inflammatoires peuvent empêcher la phase dite progressive de la maladie, sous-tendue par l’accumulation d’atteinte neuronale. » Protéger le neurone pour prévenir la progression du handicap est devenu le défi thérapeutique majeur. Parmi les stratégies  : réparer la myéline endommagée par les attaques du système immunitaire. La chercheuse, qui codirige avec son collègue Bruno Stankoff l’une des équipes de l’ICM, travaille justement sur les capacités de remyélinisation des neurones. Car entre chaque poussée, la myéline a tendance à se régénérer, bien que de façon insuffisante pour rétablir un fonctionnement normal. Afin de mieux comprendre ce processus, les scientifiques le suivent par imagerie cérébrale, grâce à la tomographie par émission de positons, afin notamment de comparer ce qu’il se passe chez les personnes qui remyélinisent bien et celles chez qui la réparation est plus laborieuse. Plusieurs études sont envisagées pour favoriser la remyélinisation, en utilisant soit la stimulation électrique soit des molécules Alexandra Durr  : unité 1127 Inserm/CNRS/Université Pierre-et- Marie-Curie, ICM, équipe Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives Catherine Lubetzki, Bruno Stankoff  : unité 1127 Inserm/CNRS/Université Pierre-et-Marie-Curie, ICM, équipe Mécanismes de myélinisation et remyélinisation dans le système nerveux central 2X. Montalban et al. Eur J Neurol., février 2018 ; doi  : 10.1111/ene.13536 2B. Stankoff et al. Curr Opin Neurol., juin 2016 ; doi  : 0.1097/WCO.0000000000000325



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