Science & Santé n°42 mar/avr/mai 2019
Science & Santé n°42 mar/avr/mai 2019
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°42 de mar/avr/mai 2019

  • Périodicité : bimestriel

  • Editeur : Institut national de la santé et de la recherche médicale

  • Format : (210 x 270) mm

  • Nombre de pages : 52

  • Taille du fichier PDF : 12,1 Mo

  • Dans ce numéro : les prochains défis de la recherche.

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

Dans ce numéro...
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Insermle magazine 30 #42 4Tomographie par émission de positons. Méthode d’imagerie médicale qui permet de visualiser l’activité métabolique d’un organe grâce à la désintégration d’un marqueur radioactif injecté au patient Bruno Dubois  : unité 1127 Inserm/CNRS/Université Pierre-et- Marie-Curie, ICM Alexis Brice  : unité 1127 Inserm/CNRS/Université Pierre-et-Marie- Curie, ICM, équipe Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives 2B. Dubois et al. Lancet Neurol., 13 juin 2014 ; doi  : 10.1016/S1474-4422(14)70090-0 2B. Dubois et al., Alzheimers Dement., 12 mars 2016 ; doi  : 10.1016/j.jalz.2016.02.002 2M. A. Nalls et al. Nat Genet., septembre 2014 ; doi  : 10.1038/ng.3043 « L’étude des formes génétiques a aidé à identifier les marqueurs » Zephyr/SPL/Phanie grand angle Un score de risque génétique En étudiant ces formes génétiques, les chercheurs ont également réalisé qu’il existait des facteurs de susceptibilité qui modulent le risque de les développer. Dans la maladie de Parkinson, la séquence du gène de l’alpha-synucléine peut ainsi varier  : ce ne sont pas des mutations à proprement parler, car le gène reste fonctionnel et produit une protéine normale. Ce sont des SNP (pour single-nucleotide polymorphisms), des variations d’un seul nucléotide, différentes d’un individu à un autre, et qui dessinent une certaine susceptibilité à la maladie. L’équipe d’Alexis Brice suit plunir gênants. Mais le moment où l’on sort de la normalité pour passer à la pathologie est difficile à saisir », explique Bruno Dubois, chef de l’équipe Frontlab à Paris. Pour confirmer le diagnostic, les spécialistes ont donc recours à l’imagerie cérébrale, qui leur permet d’observer des modifications éventuelles. Grâce à l’imagerie par résonnance magnétique (IRM), il est ainsi possible d’identifier une réduction de certaines zones du cerveau – on parle d’atrophie – et en fonction des régions touchées, d’orienter vers telle ou telle maladie. La tomographie par émission de positons3 (PET scan) permet d’observer en trois dimensions l’activité métabolique du cerveau et de pointer d’éventuels dysfonctionnements. Parfois, des formes atypiques de ces maladies, qui se recouvrent par ailleurs souvent en partie par leurs symptômes ou leur localisation, finissent de brouiller les pistes. En plus de ces deux outils historiques de diagnostic, les spécialistes se tournent donc désormais vers un nouveau venu  : les marqueurs biologiques, ces molécules qui, comme un indice laissé sur une scène de crime, permettent de déterminer à quelle maladie on a affaire. On les trouve dans le liquide cérébrospinal, dans lequel baignent notre cerveau et notre moelle épinière, et qui peut être prélevé lors d’une ponction lombaire. Pour la maladie d’Alzheimer, trois d’entre eux sont recherchés  : la protéine tau, la protéine tau phosphorylée et la protéine bêta-amyloïde. Pour la maladie de Parkinson, l’alpha-synucléine est traquée. « L’étude des formes génétiques des maladies neurodégénératives a donné un grand coup de pouce pour identifier ces marqueurs », explique Alexis Brice, directeur de l’ICM. Pour toutes ces pathologies, il existe en effet une proportion variable de formes purement génétiques, dites monogéniques, dans lesquelles la mutation d’un seul gène est responsable de la maladie, aux côtés des formes dites sporadiques, qui constituent la majorité des cas et apparaissent sans raison évidente. Dans les formes génétiques au contraire, c’est la mutation d’un ou plusieurs gènes spécifiques qui est liée au développement de la maladie. Or si l’on prend celle d’Alzheimer, les gènes responsables des formes monogéniques sont souvent soit le précurseur de la protéine amyloïde, soit des protéines impliquées dans sa maturation. Dans Parkinson, ce sont des mutations sur les gènes en lien avec l’expression de la protéine alpha-synucléine qui entrent en scène. À Paris, le groupe de recherche d’Alexis Brice se concentre sur trois types de maladies neurodégénératives  : la maladie de Parkinson, les dégénérescences spino-cérébelleuses et les dégénérescences lobaires frontotemporales, qui ont de nombreuses simi- k litudes cliniques et physiopathologiques. « Dans les deux dernières, il y a souvent une forte histoire familiale de la maladie. C’est un bon point de départ pour décrire sa physio pathologie, remonter à ses causes génétiques et étendre ces mécanismes à d’autres pathologies proches, explique le chercheur. L’approche a été semblable pour toutes les maladies neurodégénératives  : leurs causes – les protéines anormales qui s’accumulent – ont souvent été identifiées et comprises grâce aux formes génétiques, avant d’être généralisées aux autres formes sporadiques. » La tomographie par émission de positons permet l’observation en trois dimensions du fonctionnement métabolique du cerveau. Ici, les coupes axiales du cerveau d’un patient de 70 ans montrent la réduction de la fonction cérébrale et du débit sanguin (jaune, orange) des deux côtés du cerveau, une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
Imagerie par résonance magnétique du cerveau d’un patient atteint de la maladie de Huntington. On observe une régression des circonvolutions cérébrales (atrophie du cortex). Un manque de traitements curatifs L’existence même de cette pénétrance incomplète éclaire un autre phénomène  : la présence de gènes dits modificateurs qui, en jouant sur toute une cascade d’autres gènes, pourraient moduler le risque de développer la maladie malgré la présence de mutations délétères. Si la recherche est encore balbutiante, identifier ces voies prok sieurs cohortes de familles anormalement touchées par les maladies dont elle est spécialiste et dont les mutations en cause sont connues ou recherchées. Elle fait également partie d’un consortium international sur la maladie de Parkinson, l’International Parkinson’s Disease Genomics Consortium, ce qui a permis d’inclure un nombre encore plus grand de patients dans ses études. En 10 ans, des dizaines de milliers d’échantillons biologiques ont été récoltés et analysés. « À ce jour, le consortium a identifié des dizaines de facteurs de susceptibilité à la maladie de Parkinson. Pris un par un, leur effet est très faible. Mais combinés, ils permettent de calculer un score de risque génétique », explique le chercheur. Ce « score », utile en recherche, n’est pas encore utilisé pour conforter un diagnostic. En revanche, lorsqu’une forme monogénique est identifiée, les membres d’une même famille à risque pour la maladie peuvent demander à réaliser un test génétique présymptomatique. Certaines des maladies concernées par les tests prédictifs sont des maladies graves pour lesquelles il n’existe pas de traitement préventif ou curatif, comme la maladie de Huntington. Doit-on faire un test ? Que faire des résultats ? Ce sont des questions qu’un patient doit pouvoir aborder avec un spécialiste, lors d’une consultation en conseil génétique. Certaines personnes préfèrent ne pas savoir. D’autres choisissent au contraire de connaître leur statut génétique afin d’anticiper, de réorganiser leur vie. C’est une décision individuelle. Un aspect important de ces tests concerne la notion de « pénétrance ». Certaines personnes, porteuses de mutations génétiques entraînant normalement la maladie, vivent malgré tout sans jamais la développer  : on dit alors que la pénétrance, soit la proportion de personnes porteuses du gène muté qui développent la maladie, est incomplète. « L’exemple le plus criant de pénétrance incomplète est celui du gène LRRK2, dont une mutation spécifique explique une proportion importante de formes génétiques de la maladie de Parkinson. Or, parmi les populations juives ashkénazes ou en Afrique du Nord, la majorité des porteurs de cette mutation ne déclenche pas la maladie, même à un âge avancé. C’est un élément important pour le conseil génétique  : dans ces cas, les résultats ne sont ni noirs ni blancs, mais gris. Un test génétique présymptomatique dans cette forme de la maladie de Parkinson ne donne qu’un risque, pas la prédiction d’une maladie inéluctable », nuance Alexis Brice. k La décision de faire, ou ne pas faire, un test prédictif dépend des possibilités de traitement ou de prévention. Zephyr/SPL/Phanie Insermle magazine #42 31 tectrices pourrait ouvrir des pistes thérapeutiques prometteuses. Car en la matière, le bât blesse. Les traitements disponibles aujourd’hui corrigent les symptômes des maladies neurodégénératives plus qu’ils ne les traitent – et encore, cela ne concerne que certaines d’entre elles. Des patients atteints de la maladie de Parkinson sont par exemple traités grâce à la stimulation cérébrale profonde. Mise en place après une opération chirurgicale lourde, destinée à placer des électrodes au cœur du cerveau, dans le noyau sous-thalamique, cette technique consiste à injecter un courant électrique et à rétablir l’harmonie des mouvements des patients. Ces derniers, suite à la mort progressive des neurones dopaminergiques de leur cerveau, sont en effet handicapés par des gestes lents, rigides, voire des tremblements incontrôlés des membres. Quant à parler de traitements curatifs, les spécialistes sont unanimes. « À ce jour, il n’existe tout simplement aucun traitement pour ralentir l’évolution des maladies neurodégénératives », affirme Étienne Hirsch. Les mécanismes en jeu dans le développement de ces maladies ont été relativement bien identifiés. Mais plusieurs obstacles de taille freinent la mise au point de traitements. D’une part, le fait qu’il n’existe pas de voie unique de mort neuronale. « Dans ce contexte, vouloir viser une seule cible thérapeutique avec une molécule est voué à l’échec, il faut développer des thérapies qui touchent des voies multiples, à l’instar de ce que font les trithérapies luttant contre le VIH », explique Tangui Maurice. D’autre part, des médicaments efficaces ont été mis au point, mais ils déclenchent de graves effets secondaires chez certains patients  : les anti-inflammatoires, chez des Zephyr/SPL/Phanie



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