Science & Santé n°42 mar/avr/mai 2019
Science & Santé n°42 mar/avr/mai 2019
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°42 de mar/avr/mai 2019

  • Périodicité : bimestriel

  • Editeur : Institut national de la santé et de la recherche médicale

  • Format : (210 x 270) mm

  • Nombre de pages : 52

  • Taille du fichier PDF : 12,1 Mo

  • Dans ce numéro : les prochains défis de la recherche.

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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Insermle magazine 28 #42 dégénératives, l’évolution, toujours fatale, est très rapide. « La protéine prion, appelée PrPc, est une protéine propre à l’organisme, exprimée par tous les mammifères dans de nombreux types cellulaires. Mais elle peut parfois prendre une conformation tridimensionnelle pathologique  : elle se replie, devient hydrophobe, peu soluble, résistante à la dégradation. On parle alors de protéine prion scrapie (PrP sc) », explique le chercheur. Plusieurs voies de transformak grand angle Dans la maladie d’Alzheimer, deux protéines adoptent une conformation pathologique  : l’une au sein même des neurones, la protéine tau, qui dans sa forme anormale ne permet plus l’assemblage correct des microtubules et conduit à une dégénérescence neurofibrillaire (haut) ; l’autre, située cette fois-ci entre les neurones, le peptide bêta-amyloïde, qui s’agrège en plaques amyloïdes (bas). gnostiqués par an en France. La plus connue d’entre elles, la maladie de Creutzfeld-Jakob (MCJ), représente 85% des cas. Comme les autres maladies neuro dégénératives, les maladies à prions se caractérisent par une dégénérescence du système nerveux (le cerveau et la moelle épinière pour la MCJ) ainsi que par la formation d’agrégats d’une protéine spécifique, la protéine prion, présente dans une version mal conformée. Contrairement aux autres maladies neuro- Inserm/Flore Avram tion des PrP c en PrP sc ont été identifiées  : une voie spontanée, au cours de laquelle la transformation se fait dans le cerveau d’un individu sans raison évidente, donnant les formes sporadiques de ces maladies ; une voie génétique, dans laquelle une mutation peut être en cause ; enfin une voie infectieuse, durant laquelle l’introduction d’une protéine mal conformée peut transmettre son anomalie à d’autres protéines… Via ce mécanisme, l’anomalie se répand parmi les protéines d’un même neurone, puis d’un neurone à l’autre, puis à tout l’organe, voire d’un organe à l’autre. Autrement dit  : les protéines prions anormales se comportent comme des agents infectieux. Et c’est entre autres grâce à cet « effet domino » que la MCJ présente une évolution si rapide et mortelle. « Ce modèle a été conceptualisé au début des années 1980 par l’Américain Stanley Prusiner et il a fallu trois décennies pour le démontrer sur le plan expérimental. Nous savions depuis longtemps que des agrégats de protéines anormales existaient aussi dans d’autres maladies neurodégénératives, mais la communauté scientifique n’imaginait pas que leur « état » puisse également se propager. Or nous découvrons aujourd’hui que certaines peuvent avoir des comportements semblables à ceux de la protéine prion », explique Stéphane Haïk. Les phénomènes de seeding (amorçage de l’agrégation) et de spreading (propagation de la conformation anormale et de l’agrégation) ont été observés expérimentalement. « Nous savons désormais que des agrégats de protéines tau, de bêta-amyloïde ou d’alpha synucléine peuvent se promener d’un neurone à l’autre. Nous avons ainsi qualifié les maladies neurodégénératives de maladies de type prions », précise-t-il. Les maladies à prions pour modèle Une autre particularité des maladies à prions est que les anomalies ne se propagent pas que de neurone à neurone ou d’organe à organe, mais aussi entre individus. La possibilité d’une transmission dite interhumaine a été démontrée dès les années 1950 en Papouasie-Nouvelle- Guinée  : des cas de maladie du kuru, une forme d’encéphalopathie spongiforme, s’y répandaient parmi les membres de tribus du peuple Fore qui pratiquaient des rites funéraires cannibales. Plus tard, d’autres types d’encéphalopathies spongiformes, comme la tremblante du mouton, la MCJ,
l’insomnie fatale familiale ou encore le syndrome Gerstmann-Sträussler-Scheinker, se sont avérées transmissibles. Dans le cas de la MCJ, dont il existe plusieurs formes, celle dite de la variante de la MCJ (vMCJ) est la forme humaine de l’encéphalopathie spongiforme bovine potentiellement transmissible via l’alimentation  : d’après le registre tenu par Santé Publique France et l’Insermdepuis 1992, quand la crise de la vache folle a éclaté, 27 cas ont été identifiés. Tous les patients sont décédés. D’autres maladies neurodégénératives peuvent également être transmissibles d’individu à individu dans des conditions bien particulières. « Dans les années 1990, un des traitements de la maladie de Parkinson consistait à greffer des cellules fœtales afin de remplacer les neurones perdus. Lors du décès de certains patients par mort naturelle, des autopsies ont été réalisées  : des corps de Lewy, ces agrégats anormaux de protéines dans les neurones caractéristiques de Parkinson, étaient présents dans les greffons, suggérant qu’ils avaient migré depuis les tissus du patient vers la greffe », raconte Stéphane Haïk. Une équipe anglaise s’est intéressée à des patients qui avaient reçu un traitement à base d’hormones de croissance d’origine humaine, extraites d’hypophyses de donneurs. Certains lots ont été contaminés par des protéines prions anormales mais aussi des peptides bêta-amyloïdes. Parmi les sujets traités, certains sont décédés de la MCJ. Lorsque le cerveau de ces derniers a pu être examiné, une fréquence anormale (un cas sur deux) de pathologies bêta-amyloïdes, telles que des dépôts diffus ou des plaques, en plus des lésions typiques de la MCJ, était observée. « L’analyse de cas similaires en France n’a pas permis de montrer une telle tendance, mais dans le contexte britannique, l’hypothèse est que les anomalies bêta-amyloïdes ont elles aussi été transmises aux patients par leur traitement, commente le chercheur. Une telle transmission a aussi été attestée lors de greffes de dure-mère humaine, la membrane entourant le cerveau, reçues par des patients victimes de traumatisme cérébral ou de tumeurs. Les greffes de certains lots contaminés par un prion et, probablement, par des lésions bêta-amyloïdes, ont induit « Il existe des similitudes entre les maladies à prions et les autres maladies neurodégénératives » k Les protéines prions qui se sont agrégées en fibrilles (rouge) dans le cerveau d’une vache atteinte d’encéphalopathie spongiforme bovine se comportent comme des agents infectieux et attaquent les neurones (vert). chez certains d’entre eux non seulement une MCJ, mais également des lésions bêta-amyloïdes. Les patients qui ont été greffés très jeunes, pendant l’enfance, ont même développé des maladies bêta -amyloïdes s’exprimant cliniquement vers 30 ou 40 ans, ce qui est tout à fait exceptionnel. » Aujourd’hui, afin d’éviter ces contaminations aux effets dramatiques, les spécialistes ont recours à des dure-mères synthétiques et les hormones sont produites par la bactérie Escherichia coli génétiquement modifiée. « Il y a des différences entre les maladies à prions et les autres maladies neurodégénératives, comme celle d’Alzheimer. Les premières ont une évolution clinique très rapide, les secondes plus lente. Mais on ne peut pas s’empêcher de voir aussi des similitudes  : comme dans les maladies à prions, les lésions se propagent dans la maladie d’Alzheimer en utilisant des mécanismes de type prion. Doit-on la considérer comme une maladie infectieuse ? À ce jour, les données indiquent que seules les lésions beta-amyloïdes pourraient être transmissibles dans certaines conditions chez l’Homme, mais elles s’expriment sous une forme différente et ne sont pas suffisantes pour parler de maladie d’Alzheimer. Que certaines lésions de cette maladie puissent être considérées comme infectieuses est certes une perspective peu optimiste, mais connaître cette modalité permettra de prévenir d’autres cas de transmission », explique Stéphane Haïk. Les marqueurs affutent le diagnostic Quant au diagnostic des maladies neurodégénératives, c’est souvent un vrai jeu de piste. Il passe essentiellement par la reconnaissance d’un ensemble de signes pathologiques caractéristiques, par exemple en étudiant l’histoire des troubles dont se plaint le patient (mémoire, comportement, humeur, motricité, orientation…) ainsi qu’en menant des tests pour évaluer ses fonctions cognitives. « Le diagnostic n’est jamais facile à poser. Les maladies qui touchent les lobes frontaux de façon localisée, comme les dégénérescences fronto temporales, ou plus diffuse, comme la maladie d’Alzheimer, s’installent de façon insidieuse. Progressivement, elles vont exacerber des traits de caractère qui étaient déjà présents chez les personnes, comme dans le cas d’une démence frontotemporale avec l’apparition d’une certaine désinhibition ou la propension à dire des grossièretés par exemple. Sauf qu’avec la maladie, ils s’aggravent, au point de deve- 2I. Cali et al. Acta Neuropathol Commun., 8 janvier 2018 ; doi  : 10.1186/s40478-017-0503-z 2C. Duyckaerts et al. Acta Neuropathol., février 2018 ; doi  : 10.1007/s00401-017-1791-x Insermle magazine #42 29 VLA/SPL/Phanie



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