Science & Santé n°28 nov/déc 2015
Science & Santé n°28 nov/déc 2015
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°28 de nov/déc 2015

  • Périodicité : bimestriel

  • Editeur : Institut national de la santé et de la recherche médicale

  • Format : (210 x 270) mm

  • Nombre de pages : 52

  • Taille du fichier PDF : 4,8 Mo

  • Dans ce numéro : changements climatiques, menaces sur notre santé !

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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Rebecca Deprez-Poulain à la une ➜découvertes Têtes chercheuses regards sur le monde Cliniquement vôtre Grand Angle Médecine générale Entreprendre Opinions Stratégies Bloc-Notes Diabete N'est pas antidiabétique qui veut ! La protéine de dégradation de l’insuline est une candidate potentielle pour l’élaboration d’un nouvel antidiabétique. Pour mieux comprendre son rôle, une équipe lilloise a réussi à inhiber in vivo l’action de cette enzyme grâce à une petite molécule. Les résultats nuancent cette éventuelle utilisation. rebecca Deprez-Poulain, Benoît Deprez  : unité 1177 Inserm/Institut Pasteur de Lille – Université Lille 2 Droit et santé, M2SV – Institut Fédératif de Recherche 142, Pôle de recherche interdisciplinaire pour le médicament Bart Staels  : unité 1011 Inserm/Institut Pasteur de Lille – Université Lille 2 Droit et santé, Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète Guy Lippens  : CNRS UMR 8576 – Université Lille 1 Sciences et Technologies, Glycobiologie structurale et fonctionnelle peter Van Endert  : unité 1151 Inserm/CNRS – Université Paris-Descartes, Institut Necker-Enfants malades - Centre de médecine moléculaire R. Deprez-Poulain et al. Nature communications, 23 septembre 2015 (en ligne) doi  : 10.1038/ncomms9250 6 Représentation 3D de l'IDE. En gris, BDM44768 qui induit une intolérance au glucose. L e diabète de type 2 se définit, entre autres, par une production d’insuline insuffisante et par une sensibilité amoindrie des cellules à l’action de cette hormone. Résultat  : un taux de glucose – une glycémie – dans le sang élevé avec des conséquences délétères pour tout l’organisme. L’insulin-degrading enzyme (IDE), la principale protéine qui dégrade l’insuline, est donc une cible privilégiée dans l’élaboration d’un traitement antidiabétique. Pour mieux connaître son rôle dans la régulation de la glycémie et évaluer son potentiel comme cible d’antidiabétiques, il est indispensable de tester des molécules qui se lient avec elle et bloquent son activité. Problème  : « Les produits actuellement à notre disposition ne peuvent agir qu’au niveau in vitro ou cellulaire », explique Rebecca Deprez-Poulain *, de l’unité Médicaments et molécules pour les systèmes vivants, dirigée par Benoît Deprez *, à Lille. C’est pourquoi dès 2010, la chercheuse et son équipe lilloise se sont fixées l’objectif de concevoir un nouveau type d’inhibiteur de l’IDE fonctionnant in vivo. La force du projet repose sur une collaboration internationale impliquant le professeur Wei-Jen Tang de l’Université de Chicago et les équipes Insermde recherche de Bart Staels *, Guy Lippens * et Peter Van Endert *. « C’est l’interdisciplinarité qui a permis à ces travaux d’atteindre un tel niveau », ajoute Rebecca Deprez-Poulain. Outre la mise en commun des compétences différentes, une méthode originale – l’in situ click chemistry – a été utilisée pour trouver un composé qui soit à la fois un bon ligand (L) et un bon inhibiteur de l’IDE. « Habituellement, les molécules d’intérêt N°28 novembre - décembre 2015 à sélectionner sont déjà préformées. Il est alors possible de les tester directement sur la cible. Ici, deux précurseurs vont se lier selon leurs affinités aux récepteurs présents sur la cible, l’IDE. S’ils sont suffisamment proches, bien placés et bien liés à cette enzyme, ils pourront réagir ensemble pour former le composé final », explique Rebecca Deprez-Poulain. Grâce à cette technique, 12 composés ont été sélectionnés puis resynthétisés pour identifier celui qui possède la meilleure activité inhibitrice, selon l’endroit où il se lie sur l’enzyme. Cette étape d’optimisation pharmacologique a révélé une petite molécule fortement inhibitrice appelée BDM44768. L’étude cristallographique a montré qu’elle est capable de relier les extrémités du site où se déroule habituellement la dégradation de l’insuline, bloquant ainsi l’IDE en position fermée et inactive. Équipés de cette molécule, les chercheurs ont pu étudier les effets pharmacologiques du blocage total de l’IDE chez des rongeurs. Les résultats montrent une augmentation de la quantité en insuline et une intolérance au glucose (L)  : deux facteurs à l’origine du diabète de type 2. « Les précédentes études reliaient l’apparition de l’intolérance au glucose au cours du temps à des taux élevés d’insuline. Alors que nos résultats montrent qu’avec une petite molécule, on obtient la même chose, mais immédiatement. C’est donc plus compliqué que ce qui est écrit dans la littérature », confie-t-elle. Ces données viennent aussi nuancer de façon importante une récente étude où l’IDE avait été inhibée par une autre molécule, qui se lie différemment que BDM44768, révélant un potentiel effet antidiabétique. « Cela montre donc que la façon de moduler l’activité de l’enzyme joue sur l’effet résultant, insiste Rebecca Deprez-Poulain. Ainsi, l’inhibition d’IDE ne conduit pas forcément à un effet antidiabétique puisque, dans notre étude, l’inhibition aiguë au niveau du site de dégradation de l’insuline ne s’avère pas être une stratégie pour traiter le diabète de type 2. » Avant qu’IDE puisse devenir la cible de nouveaux antidiabétiques, il faut donc encore approfondir les mécanismes qui sous-tendent son action. n Jean Fauquet LLigand Molécule qui se lie spécifiquement à une autre. Intolérance au Lglucose Stade intermédiaire de la glycémie entre l’hyperglycémie modérée à jeun et le diabète
Philippe Bertolino/Inserm➜découvertes Diabète de type 1 Déficience en protéine protectrice Îlot pancréatique normal de souris. Les protéines βig-h3 (en rouge) protègent les cellules bêta productrices d’insuline (en vert). ana Hennino  : unité 1052 Inserm/CNRS/CLCC – Université Claude-Bernard Lyon 1 M. Patry et al. Diabetes, 15 octobre 2015 (en ligne) doi  : 10.2337/db15-0638 Z Quesaco ? comme Zoonose Du grec zoôn, « animal » et nosos, « maladie », les zoonoses sont des maladies ou infections dont les agents sont transmissibles de l’animal à l’homme et vice versa. L’exemple le plus connu ? Celui de la rage, dont le virus peut passer du renard, du loup ou du chien à l’homme. Ou encore la toxoplasmose, tant redoutée des femmes enceintes  : le parasite, présent dans l’intestin des chats infestés, peut être transmis par les selles, et provoquer des malformations du fœtus. De fait, les parasites sont souvent les vecteurs de zoonoses et de la plupart des maladies émergentes. Le centre d’investigation clinique (CIC) Antilles-Guyane * étudie particulièrement cette problématique. En effet, de par leur diversité génétique des populations, la présence d’agents pathogènes tropicaux, et de migrations intenses, ces régions sont exposées à des problèmes de santé publique originaux et propices aux zoonoses. En particulier, le CIC s’intéresse à l’histoplasmose, une infection pulmonaire causée par un champignon, transmis à l’homme par inhalation des spores contenues dans les fientes de certains oiseaux et des chauves-souris. J.C. cic 1024  : Inserm/CHU de Fort-de-France/CHU de Pointe-à-Pitre/CH de Cayenne, Maladies infectieuses, génétiques et émergentes Qu’est-ce qui pousse le système immunitaire à s’attaquer aux cellules du pancréas et provoquer ainsi un diabète de type 1 (DT1) ? Dans cette maladie auto-immune, la protéine extracellulaire βig-h3 semble jouer un rôle pivot. Menés in vitro, les travaux d’Ana Hennino * et de ses collègues du Centre de recherche en cancérologie de Lyon montrent que cette protéine, présente dans les îlots pancréatiques, module l’activation des lymphocytes T, ceux-là mêmes qui s’attaquent aux cellules du pancréas en cas de DT1. La production de molécules inflammatoires s’en trouve donc réduite. Or, chez les patients atteints de DT1, les cellules pancréatiques bêta, productrices d’insuline, synthétisent moins de protéine βig-h3, ce qui les priverait d’une protection efficace contre une réaction auto-immune. Reste à savoir si une thérapie renforçant le niveau de βig-h3 limiterait effectivement le développement de la maladie. V. R. Christine Schmitt/Institut Pasteur Certaines souches d’Escherichia coli, une bactérie intestinale très commune chez l’homme, doivent leur caractère pathogène à l’expression d’un gène, nommé hlyF, qui favorise, à leur surface, la formation de vésicules membranaires qui renferment des toxines. Leur dissémination se retrouve alors renforcée. C’est ce que montrent Éric Oswald * et ses collègues, qui ont travaillé sur des souches humaines responsables de Immunité intestinale Rôle clé d’un récepteur de migration cellulaire Avant de s’installer dans la muqueuse intestinale et d’y assurer une défense immunitaire contre les infections, les cellules lymphoïdes innées doivent pouvoir sortir de la moelle osseuse, où elles sont produites, et se diriger vers l’intestin. Une migration qui dépend en partie d’un récepteur présent à leur surface, baptisé CXCR6, rapportent Sylvestre Chea * et ses collègues. Après avoir identifié ce dernier, les chercheurs ont voulu vérifier les conséquences de son élimination, en utilisant une souche de souris mutante incapable d’exprimer CXCR6. Résultat  : les cellules ont tendance à rester cantonnées dans la moelle osseuse des petits rongeurs, qui deviennent alors très vulnérables aux bactéries pathogènes du tube digestif. Une découverte qui permet de mieux comprendre la mise en place de l’immunité intestinale. V. R. sylvestre Chea  : unité 668 Inserm/Institut Pasteur - Physiopathologie du système immunitaire S. Chea et al. Mediators of inflammation, 1er octobre 2015 (en ligne) doi  : 10.1155/2015/368427 E. Coli observées au microsope électronique à balayage Infection par E. coli Un premier facteur de virulence repéré méningites. « C’est la première fois qu’est mis en évidence un facteur de virulence directement impliqué dans la formation de ces vésicules », ont affirmé les auteurs, qui révèlent ainsi une nouvelle cible thérapeutique. V. R. éric Oswald  : unité 1043 Inserm/CNRS – Université Toulouse III-Paul Sabatier, Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan K. Murase et al. Journal of Infections Diseases, 22 octobre 2015 (en ligne) doi  : 10.1093/infdis/jiv506 e sug novembre - décembre 2015 N°28 7



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