Reflets de la Physique n°57 avr/mai 2018
Reflets de la Physique n°57 avr/mai 2018
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°57 de avr/mai 2018

  • Périodicité : bimestriel

  • Editeur : Société Française de Physique

  • Format : (210 x 297) mm

  • Nombre de pages : 48

  • Taille du fichier PDF : 5,8 Mo

  • Dans ce numéro : dossier micronageurs naturels et artificiels.

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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La molécule d'ADN est le support physique de l'information génétique. Ce long polymère est compacté grâce à des protéines pour former les chromosomes. Ce repliement assure la régulation de l’expression des gènes au cours de la vie des cellules. La biochimie des chromosomes est un sujet d'intenses investigations, mais il apparait aujourd'hui que les propriétés physiques des chromosomes sont aussi au cœur de leur fonctionnement. Ces propriétés peuvent être décrites en combinant physique statistique et physique des polymères en solution. Dans cet article, nous présentons les méthodes multi-échelles que nous avons développées pour reconstruire et animer l'architecture fonctionnelle des chromosomes. Les mots suivis d’un astérisque sont définis dans le glossaire, p.14 10 Reflets de la Physique n°57 Chromosomes  : étonnants polymères ! Maria Barbi (1), Annick Lesne (1, 2), Julien Mozziconacci (1) et Jean Marc Victor (1) (victor@lptmc.jussieu.fr) (1) Équipe Modélisation Multi-échelles de la Matière Vivante, LPTMC, CNRS UMR 7600, UMPC, 4 place Jussieu, 75252 Paris Cedex 05 (2) Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (Université de Montpellier/CNRS), 1919 route de Mende, 34293 Montpellier Cedex 5. L’ADN est souvent considéré comme la « molécule de la vie », depuis que Watson et Crick en ont découvert la structure en double hélice en 1953. Tout organisme vivant possède en effet, nichées dans chacune de ses cellules, une ou plusieurs doubles hélices d’ADN qui, associées à des protéines par des liaisons électrostatiques (liaisons hydrogène ou liaisons ioniques), constituent les chromosomes de l’organisme. Chacun des deux brins d’une double hélice d’ADN est un polymère réalisé par l’enchaînement de quatre types de monomères appelés nucléotides*, repérés respectivement par une des quatre lettres  : A, T, G,C. La séquence de lettres présente sur un brin, équivalente à celle du brin complémentaire, encode les protéines que doit synthétiser l’organisme. Mais la double hélice est aussi un polymère, dont les monomères sont les paires de nucléotides complémentaires – on parle d’habitude de « paires de bases »  : A étant toujours appariée avec T, G toujours avecC. La longueur d’un chromosome varie d’une espèce à l’autre de plusieurs ordres de grandeur  : chez la levure de bière, l’un des plus petits organismes eucaryotes (a) (c’est d’ailleurs un unicellulaire), les tailles chromosomiques sont de l’ordre de la mégabase (Mb, un million de paires de bases), chez la mouche drosophile de la dizaine de Mb et chez l’homme de la centaine de Mb. Les chromosomes sont ainsi, de très loin, les plus longues molécules connues, pouvant atteindre plusieurs dizaines de centimètres pour les plus longs (b). Or les chromosomes doivent tenir dans le noyau d’une cellule, dont le diamètre ne dépasse pas la dizaine de microns ; et encore, chez l’homme, ce sont 46 chromosomes (c) qui doivent tenir dans un même noyau ! Ce tour de force est réalisé par différents niveaux de repliement conduisant à une organisation hiérarchique du chromosome (fig. 1). De cette organisation, on ne connaît précisément que le tout premier niveau de compaction  : le nucléosome, obtenu par l’enroulement d’environ 200 paires de bases de la double hélice d’ADN autour d’une bobine nanométrique composée de protéines (fig. 1 ; voir aussi l’encadré, p.12). Le chapelet de nucléosomes ainsi obtenu est encore un polymère, environ dix fois plus court que la double hélice d’ADN. Lorsque l’enchaînement des nucléosomes est régulier – la longueur d’ADN entre deux nucléosomes est alors constante – ce polymère peut à son tour s’organiser en fibre de chromatine (fig. 1 ; voir aussi l’encadré). Une organisation fonctionnelle La structure et la dynamique de ce polymère-chromosome font l’objet d’intenses recherches et de débats enflammés. Car si la double hélice d’ADN révélée par Watson et Crick fournissait immédiatement la solution au problème de la reproduction du matériel génétique et avait donc une importance considérable pour la biologie, c’est encore loin d’être le cas pour le chapelet de nucléosomes dont les propriétés physiques n’aident guère à comprendre les fonctions biologiques remplies par les chromosomes. Et pourtant, l’organisation des chromosomes dans l’espace du noyau cellulaire recèle probablement une part des secrets du fonctionnement des organismes pluricellulaires. Chez ces organismes, en effet, toutes les cellules possèdent le même
contenu en ADN (appelé le génome de l’organisme), puisqu’elles sont toutes issues d’une unique cellule initiale  : l’œuf, résultant de la fécondation des gamètes mâle et femelle ; néanmoins, elles se distinguent par le tissu auquel elles appartiennent. Ainsi, une cellule de peau et un neurone ont exactement le même génome. Ce qui change d’un tissu à l’autre, c’est la sélection des gènes qui sont exprimés* ou au contraire réprimés*. Ce processus merveilleux, qu’on appelle différenciation cellulaire, s’effectue au cours du développement embryonnaire par le biais de mécanismes nucléosome fibre de chromatine machinerie transcriptionnelle dits épigénétiques*, c’est-à-dire de modifications qui ne perturbent pas la séquence, mais mettent en jeu des propriétés physicochimiques additionnelles de l’ADN et des protéines histones* présentes dans les nucléosomes. Les séquences génomiques contenant les gènes qui doivent être réprimés dans un tissu donné sont ainsi marquées par des groupements chimiques particuliers, induisant la liaison de protéines spécifiques qui vont à leur tour compacter toute la séquence marquée et bloquer son expression, c’est-à-dire sa transcription en ARN. chromatine condensée ARN chromatine décondensée noyau cellulaire 10 100 1000 nm 1. Organisation hiérarchique de la chromatine (schéma). Dans le noyau d’une cellule, la molécule d'ADN s'enroule de proche en proche autour de bobines nanométriques composées de protéines, formant ainsi des nucléosomes (visibles sur la structure moléculaire à gauche, chaque bobine contenant huit histones*). D'autres niveaux d'organisation s'ensuivent, depuis l'arrangement des nucléosomes sous forme d'une fibre de chromatine, jusqu'aux chromosomes. Entre deux divisions cellulaires (d), les chromosomes apparaissent comme une substance, appelée chromatine, remplissant le noyau avec une densité inhomogène  : plus dense à la périphérie (en gris sur l’image de microscopie électronique à droite), moins dense vers l’intérieur (en blanc). La densité de la chromatine est fonction du degré de repliement de la fibre de chromatine  : dépliée (et donc moins dense) si l'information génétique qu'elle contient localement est utilisée ; repliée (et donc plus dense) si elle est réprimée. Au milieu de la figure, en vert, sont figurés deux gènes en train d’être transcrits en molécules d'ARN, ce qui se produit généralement dans la chromatine transitoirement décondensée. Avancées de la recherche Simulation numérique d’un fragment de chromosome. L’ADN (en noir) est enroulé de proche en proche sur des bobines de protéines (en couleur), les histones, qui assurent la compaction du génome dans le noyau cellulaire. ADN Reconstruire la structure 3D du génome Du point de vue physique, les modifications épigénétiques changent les constituants du chromosome, aussi bien à l’échelle des nucléotides qu’à celle des nucléosomes, par formation de complexes avec des protéines nucléaires [1]. On a donc affaire à un polymère particulièrement atypique  : les monomères y sont eux-mêmes des assemblages moléculaires complexes, dont la structure et les interactions peuvent être modifiées épigénétiquement. Pour modéliser un tel polymère, il est impératif de commencer par caractériser ses conformations. Or les techniques classiques de microscopie – optique ou électronique – ne permettent pas d’observer les conformations des chromosomes dans leur milieu naturel, c’est-à-dire dans le noyau d’une cellule vivante. Ce n’est que très récemment que ces conformations ont commencé à être explorées, notamment grâce aux différents développements de la technique de « capture de conformations chromosomiques ». Ce protocole expérimental est basé sur un pontage chimique des sites génomiques* suffisamment proches les uns des autres dans l’espace, suivi de l’identification des séquences pontées par les techniques modernes de séquençage à haut débit. La meilleure résolution obtenue à ce jour permet de considérer des sites génomiques de quelques kb*. Les données obtenues sont rassemblées dans une « matrice de contacts » (fig. 2a), où l’élément (i, j) représente le nombre de contacts observés dans la population de cellules entre les sites génomiques i et j. Ces contacts sont présumés refléter les » > P.Carrivain/J.-M. Victor/LPTMC/IGH/CNRS Photothèque. Reflets de la Physique n°56 11



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