Pasteur Le Mag' n°8 jun/jui/aoû 2009
Pasteur Le Mag' n°8 jun/jui/aoû 2009
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°8 de jun/jui/aoû 2009

  • Périodicité : trimestriel

  • Editeur : Institut Pasteur

  • Format : (180 x 241) mm

  • Nombre de pages : 52

  • Taille du fichier PDF : 2,8 Mo

  • Dans ce numéro : Leishmania et Trypanosoma, même combat ?

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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PIONNIERS NEUROBIOLOGIE LA CRISTALLOGRAPHIE N’A PAS DE PRIX POUR ÉTUDIER LES PROTÉINES >Cristaux de la protéine de la bactérie (préparation de Hugues Nury, qui collabore avec les deux équipes ; photo de Jérémie Piton, Dynamique structurale des macromolécules).• ce qui les excite. Mais les récepteurs nicotiniques interviennent dans beaucoup de fonctions physiologiques (jonction neuromusculaire, système immunitaire, cognition, etc.) et peuvent être impliqués dans des pathologies comme la mort subite du nourrisson, la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la myasthénie congénitale, le syndrome Gilles de la Tourette… Réguler le fonctionnement du récepteur « Si l’on comprend les mécanismes moléculaires qui sont en jeu dans 42 PASTEUR LE MAG’Juin 2009 La cristallographie des rayons X permet de déterminer la structure tridimensionnelle des protéines à résolution atomique, et disposer ainsi d’un modèle très détaillé pour comprendre leurs fonctions biologiques. Les protéines sont en mouvement rapide et aléatoire en solution. Dans ces conditions, il est littéralement impossible de les observer. Les cristaux fournissent un moyen d’empêcher ces mouvements, tout en conservant la protéine « en solution ». Normalement, la moitié du volume d’un cristal de protéines est rempli d’eau. Grâce aux cristaux, il est possible d’observer des détails au niveau atomique, c’est-à-dire avec une résolution de l’ordre d’un dixième de millionième de millimètre ! La lumière utilisée pour illuminer l’objet-cristal doit alors avoir une longueur d’onde correspondant à cette taille, celle des Rayons-X. Le fait de disposer de milliards de molécules déposées sur un réseau tridimensionnel induit ce qu'on appelle « la diffraction de la lumière », par laquelle la lumière émergeant du cristal est concentrée sur des directions privilégiées (données par la loi de Bragg). C'est la mesure des intensités de diffraction dans ces directions privilégiées qui permet de remonter à la structure tridimensionnelle de la molécule cristallisée. ces récepteurs, on peut espérer intervenir à l’aide de petites molécules et par là aider au développement de thérapeutiques nouvelles. Mais pour l’heure, les recherches sont impérativement fondamentales. C’est une démarche en amont parce que nous nous intéressons au fonctionnement des protéines membranaires. Dès lors que nous aurons passé cette étape, la voie sera ouverte pour des applications directes : le développement d’agonistes – composés qui vont activer les récepteurs – ou d’antagonistes – composés qui vont les bloquer. Le récepteur de la nicotine étant également celui d’un neurotransmetteur important, l’acétylcholine, le bloquer complètement s’avérerait donc dommageable. Ce que l’on essaie de faire, dans un objectif thérapeutique, c’est de cibler un soustype particulier de ce récepteur qui remplit à lui seul une fonction particulière. » En fait, ce sont des protéines allostériques ; elles sont en équilibre entre plusieurs conformations essentielles pour leurs fonctions (lire Pasteur Le Mag’n°4, p.53 « L’allostérie : le double jeu des protéines », avec le Pr Jean-Pierre Changeux*, initateur de cette théorie lors de sa thèse).
Récepteur canal fermé, la nicotine arrive, le canal s’ouvre. Il existe donc au moins deux conformations : l’une avec le canal fermé, l’autre avec le canal ouvert. À partir de ces deux structures de récepteurs bactériens, on peut commencer à comprendre par quels mécanismes moléculaires le processus d’ouverture se fait, ce qui est au cœur de la fonction de la protéine. « Dans la protéine, le site de réception de la nicotine et le canal sont distants. Lorsque la nicotine se lie au site cela provoque une réorganisation totale de la protéine qui conduit à l’ouverture du canal. C’est cela que nous cherchons à comprendre. » PASTEUR LE MAG’La majorité des récepteurs nicotiniques dans le cerveau, localisés sur les membranes, ne sont pas situés avant la synapse mais après. Ils jouent ainsi un rôle de modulateur plutôt que d’être « impliqués dans la transmission directe de neurone à neurone. » Récepteur nicotinique Canal ionique du récepteur nicotinique Membrane du neurone Canal fermé Canal ouvert D’autres récepteurs pour le même ancêtre Les récepteurs nicotiniques font partie d’une grande famille de récepteurs associés à des canaux. Nous avons cristallisé un homologue chez un « ancêtre » bactérien. En fait, l’ancêtre de cette famille inclut non seulement le récepteur nicotinique mais aussi d’autres récepteurs très importants, les récepteurs appelés « GABAA ». Dans le cerveau, il existe une balance entre excitation et inhibition, les GABAA sont des inhibiteurs et à ce titre jouent un rôle majeur. Ce sont des récepteurs à l’acide gamma amino-butyrique et ils sont la cible de composés pharmaceutiques très importants : anesthésiques généraux, l’éthanol, neurostéroïdes, anxiolytiques mais aussi cholestérol. ■ « La protéine bactérienne exploitée offre ainsi des perspectives pour la modélisation de récepteurs dont la structure n’est pas encore connue. » PASTEUR LE MAG’43 Juin 2009



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