Pasteur Le Mag' n°4 jan/fév/mar 2008
Pasteur Le Mag' n°4 jan/fév/mar 2008
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°4 de jan/fév/mar 2008

  • Périodicité : trimestriel

  • Editeur : Institut Pasteur

  • Format : (181 x 239) mm

  • Nombre de pages : 132

  • Taille du fichier PDF : 12,3 Mo

  • Dans ce numéro : regards sur une épopée, l'histoire pasteurienne.

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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UN CREUSET POUR LA BIOLOGIE 52 L’irrigation L e développement de la biologie moléculaire à l'Institut Pasteur a conditionné celui de nouvelles activités : le génie génétique, la neurobiologie ou la pharmacologie moléculaire, par exemple. Les progrès dus à la biologie moléculaire dans la compréhension des systèmes simples que sont les bactéries ont provoqué une progression tout à fait explosive de la génétique, de la biochimie, de la biologie moléculaire du gène. Et, depuis 1974- 1975, les techniques de la biologie PASTEUR LE MAG’Janvier 2008 moléculaire et de la génétique ont commencé à être transposées à l'étude de phénomènes plus complexes que l'on rencontre dans les systèmes eucaryotes : la différenciation, les interactions cellulaires, la communication cellulaire de type hormonal ou neural. L'étude de ces mécanismes fait également intervenir la biologie du développement et la neurobiologie. Parallèlement, l'Institut Pasteur s'est intéressé aux microbes utiles et à la « domestication » d'espèces >Agnès Ullmann, coiffée d’un bonnet phrygien, célébre sa naturalisation française dans son laboratoire du service de Biochimie cellulaire (janvier 1967). Hongroise d’origine, Jacques Monod l’a aidé à s’échapper en 1960, à cause de problèmes politiques. bactériennes, dans le but d'obtenir des productions originales. Les premières applications du génie génétique ont concerné l'alimentation humaine et animale et bien sûr la santé. A l’Institut Pasteur, en 1985, l’équipe de Pierre Tiollais mit au point le premier vaccin humain obtenu par génie génétique à partir de cellules animales, un vaccin contre l'hépatite B. Depuis, on envisage aussi d’utiliser des virus modifiés pour lutter contre d’autres virus. ■ UNE ATMOSPHÈRE PROPICE Le Pr Agnès Ullmannfut une proche collaboratrice du Pr Monod. Elle était membre de ce « club » de biologie moléculaire. « Il nous était indifférent que telle ou telle expérience soit réalisée par untel ou untel. Les résultats primaient le vedettariat. Peut-être est-ce parce qu’il y avait moins de monde, moins de tensions, moins de problèmes d’attributions de crédits, de postes, de bourses… et surtout beaucoup moins de travail administratif… Autre caractéristique marquante de l’époque, les gens parlaient librement entre eux, même de résultats non encore confirmés. Les séminaires étaient nombreux les échanges aussi. De même, à cette époque on parlait plutôt de complémentarité que de concurrence, même vis-à-vis des collègues étrangers… La complémentarité entre Jacob et Monod était unique. Je n’ai jamais rencontré une telle entente depuis. La jalousie était totalement absente. On ne supputait pas sur le fait de savoir qui serait le patron de qui. »
L’allostérie Le double jeu des protéines H arold Edwin Umbarger avait montré, chez la bactérie Escherichia coli, que l'isoleucine (l’un des 20 acides aminés, constituants des protéines), produit final d'une chaîne de biosynthèse, était capable d'inhiber de façon spécifique la première enzyme de cette chaîne, la L-thréonine désaminase. Cet acide aminé régulait ainsi, en amont, sa propre fabrication. Les mécanismes de cette régulation étaient inconnus. Au cours de ses premiers travaux, Jean-Pierre Changeux a montré que la L-thréonine désaminase porte deux catégories de sites distincts. Des sites catalytiques, qui sont responsables de l'activité enzymatique et des sites régulateurs où l'isoleucine se fixe spécifiquement. L'étude des propriétés structurales de l'enzyme régulateur a abouti à la formulation de la théorie des « protéines allostériques » étendue par la suite à de nombreuses autres protéines : les structures de ces protéines leur confèrent un double potentiel d'activité, effectrice et régulatrice, Ce projet a abouti d’abord à un premier concept : celui d’interaction régulatrice entre des sites topographiquement distincts et de stéréospécificité (conformation dans l’espace) différents. Au lieu d’avoir les sites superposés pour les ligands en question (un ligand est une molécule caractérisée par sa tendance à se lier à une autre), il s’agissait de sites localisés à distance sur la protéine. « C’est la première notion, à laquelle le début de ma thèse a abouti, rappelle le Pr Jean-Pierre Changeux. La présentation en a été faite en 1961 et le terme a été imaginé par Jacques Monod et François Jacob à la suite de mon intervention à un colloque de Cold Spring Harbour. Cela donnera lieu à une publication sur la définition des protéines allostériques présentée par nous trois en 1963. L’essentiel de mon travail de thèse a donné lieu à un autre modèle, plus élaboré, portant sur les mécanismes de changement conformationnel qui intervient pour relier entre eux ces diverses catégories de sites. Il était fondé sur le fait qu’il y a des coopérations interactives entre sites, comme on les trouve pour la liaison de l’oxygène sur l’hémoglobine, et aussi que ces enzymes régulatrices sont composées de sous-unités. Ce sont des édifices un peu complexes, que l’on a appelés « oligomères » possédant des propriétés de symétrie. La conclusion, en quelque sorte, de ce travail de thèse, a été de dire que cette transition allostérique, qui assure le couplage entre ces divers sites, ces diverses catégories de sites, est en fait une transition discrète, hautement coopérative, entre deux états conformationnels, un peu comme entre deux états cristallins. Les signaux régulateurs stabilisent l’un des deux sites, soit actif, soit inactif. Ce schéma a donné lieu à une publication qui a connu un grand succès à l’époque (par Jacques Monod, Jeffries Wymannet Jean-Pierre Changeux, en 1965) ». Concernant les protéines, Georges Cohen estime que : « Les deux découvertes fondamentales du laboratoire sont le système opéron-répresseur, qui explique la régulation de la synthèse, et l’allostérie, qui élucide la régulation de l’activité. » ■ >Félix Mesnil. PASTEUR LE MAG’L’allostérie offrait une vision dynamique des protéines et de leur régulation. >Jean-Pierre Changeux en 1964, année de la soutenance de sa thèse. PASTEUR LE MAG’Janvier 2008 53



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