Pasteur Le Mag' n°2 jun/jui/aoû 2007
Pasteur Le Mag' n°2 jun/jui/aoû 2007
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°2 de jun/jui/aoû 2007

  • Périodicité : trimestriel

  • Editeur : Institut Pasteur

  • Format : (180 x 240) mm

  • Nombre de pages : 32

  • Taille du fichier PDF : 3,1 Mo

  • Dans ce numéro : vaccin & vaccinologie, l'oeuf et la poule.

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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LA VACCINOLOGIE >Cellules animales infectées par la souche vaccinale du virus de la rougeole exprimant les protéines d'enveloppe du VIH. Ces cellules forment des amas multinucléés (immunofluorescence indirecte ; Frédéric Tangy). 20 PASTEUR LE MAG’DOSSIER Un seul virus pour protéger de la rougeole et du sida ? Le vaccin contre la rougeole, un des vaccins humains les plus efficaces et les plus sûrs, est distribué à bas prix dans le monde entier par l’OMS. L’équipe de Frédéric Tangy * a choisi d’utiliser comme vecteur pour protéger aussi contre le sida la souche atténuée du virus de la rougeole la plus utilisée au monde. L’objectif est de produire un vaccin bivalent « rougeole-VIH » destiné aux enfants et aux jeunes adolescents. Les scientifiques ont intégré au vecteur des gènes du virus du sida (VIH) codant plusieurs antigènes. « Nous avons travaillé sur des protéines d’enveloppe et montré qu’avec ce vecteur il était possible d’induire des anticorps neutralisants, potentiellement protecteurs, dans des modèles animaux », explique Frédéric Tangy. Pour préparer les premiers essais cliniques qui doivent valider le concept, il fallait s’assurer que l’on pouvait utiliser chez l’homme un virus de la rougeole recombinant. C’est la première fois qu’on utilisera un tel vecteur chez l’homme. Les vecteurs de vaccination essayés jusqu’à présent sont non-réplicatifs, c’est-à-dire qu’après injection un seul cycle cellulaire produit la protéine d’intérêt et le vecteur ne se propage pas. Inversement, le vecteur dérivé du virus vaccinal de la rougeole se propage légèrement dans l’organisme et exprime les protéines additionnelles du VIH dans toutes les cellules infectées, ce qui Juin 2007 lui permet d’induire une excellente immunité. La nature même du virus vaccinal de la rougeole, un virus à ARN négatif non segmenté, offre une sécurité : il n’y a aucun risque de recombinaison avec des gènes cellulaires – ni avec ceux d’autres virus. En effet, sont cycle réplicatif est cytoplasmique et les recombinaisons ne sont pas observées avec ces virus qui sont rapidement éliminés. Autre avantage, connu depuis les années 60, le vaccin contre la rougeole est inoffensif et non contagieux. Il se réplique chez l’individu inoculé mais ne se transmet pas aux autres individus. C’est justement parce que ce virus atténué se réplique qu’il entraîne une immunité à vie chez les sujets vaccinés. L’intérêt de ce vecteur est multiplié : en 30 ans, il a été administré sans aucun problème à des milliards d’enfants ; même modifié génétiquement, il conserve ses propriétés de sûreté ; toutes les phases de développement sont déjà établies et connues des industriels du vaccin. D’importants dossiers d’agrément ont été préparés pour réaliser ce premier essai clinique en Grande-Bretagne. « Pour faire la première preuve de concept, détaille Frédéric Tangy, nous avons choisi d’insérer dans ce vecteur les gènes des protéines du VIH les plus conservées qui ont été rassemblées dans un antigène développé par GlaxoSmithKline [GSK] : les protéines de la capside virale, l’enzyme « reverse transcriptase », vitale pour le VIH et le facteur de virulence Nef. Ce candidatvaccin rougeole-VIH, qui va être testé en essai clinique en 2008, induit de fortes réponses immunitaires cellulaires en mobilisant des cellules qui vont directement tuer les cellules infectées. » Il va être testé chez l’adulte dans un premier temps, d’où une difficulté supplémentaire car les adultes sont déjà vaccinés contre la rougeole. Mais des expériences chez l’animal ont montré que l‘administration du candidat-vaccin un an après une primovaccination contre la rougeole, a quand même induit des réponses contre la protéine du VIH insérée. Ce projet a bénéficié de plusieurs financements : Institut Pasteur, Agence nationale de recherche contre le sida, National Institutes of Health américain. Le programme clinique est développé grâce à des fonds européens, avec la collaboration du laboratoire GSK et de partenaires français, anglais et belges. GSK va fabriquer les lots cliniques, prendre en charge les aspects réglementaires, les études de toxicité, et superviser les deux essais cliniques. L’équipe utilise le même concept pour développer des vaccins pédiatriques mixtes contre la dengue, la fièvre jaune, l’encéphalite japonaise. Des résultats prometteurs ont été obtenus avec des candidats-vaccin bivalents contre le virus du Nil occidental (West Nile) ou le Sras. ■ * Laboratoire de Génomique virale et vaccination.
Deux stratégies pour des candidats-vaccins thérapeutiques contre les cancers Les cellules dendritiques sont des cellules de l’immunité innée capables de donner des réponses inflammatoires ou anti-inflammatoires. O n considère actuellement que seules les cellules dendritiques peuvent présenter des antigènes aux cellules de l’immunité adaptative et stimuler une réponse T primaire (voir page 15). D’où l’importance de cibler les cellules dendritiques ou de les utiliser comme vecteurs pour induire des réponses immunitaires. « C’est ce à quoi nous travaillons, souligne le Pr Claude Leclerc. Nous avons notamment, en collaboration avec l’équipe de Daniel Ladant, développé une molécule capable de reconnaître spécifiquement une cellule dendritique in vivo, de la cibler et de lui transmettre un antigène. » « L’important est d’adresser l’antigène dans la bonne cellule, en l’occurrence la cellule dendritique, et donner les bons signaux à l’immunité innée pour avoir un maximum de chance d’activer une réponse immunitaire optimale. Nous avons utilisé ce nouveau vecteur pour développer plusieurs candidats-vaccins, en particulier anti-cancer. » À partir de ces travaux, la société BT Pharma [start-up qui a été créée à partir des travaux de l’équipe de Claude Leclerc et qui a été incubée à l’Institut Pasteur] est en train de produire des lots GMP* pour un essai de vaccination thérapeutique – et non préventif – contre le cancer du col de l’utérus. Un premier essai clinique chez la femme devrait avoir lieu en 2008. « En parallèle avec des collègues du Ludwig Institute for Cancer Research, dans le cadre d’un programme européen, nous développons un candidatvaccin thérapeutique contre le mélanome, ajoute Claude Leclerc. Des essais cliniques auraient lieu à l’horizon 2008-2009. C’est une stratégie d’avenir, mais nos travaux récents chez l’animal montrent aussi tout le potentiel de combiner ces vaccins à d’autres thérapies anti-cancer. » Autre stratégie nouvelle développée par l’équipe de Claude Leclerc, en collaboration avec l’unité de Chimie organique, la mise au point d’un vaccin synthétique contre des cancers, Mag-Tn3, également au stade de la préparation des lots GMP. Une part du financement préalable a déjà pu être assurée grâce à des mécènes. Les scientifiques ont identifié un antigène « dévoilé » à la surface des cellules cancéreuses, l’antigène Tn. En savoir plus ? Il est présent à la surface des cellules normales, mais est habituellement masqué. La particularité intéressante de cet antigène est d’être retrouvé dans plusieurs types de cancers : côlon, poumons, prostate, sein… Le candidat-vaccin est une molécule totalement synthétique (un glycopeptide). « Nous avons construit un squelette chimique sur lequel est présent Tn, le marqueur de la cellule tumorale, et nous avons ajouté un petit peptide – correspondant à un peptide de la toxine tétanique – pour stimuler les réponses des lymphocytes T chez tous les individus. C’est ce que l’on appelle un épitope T « universel », capable de se lier aux molécules HLA d’une grande variété d’individus. Un essai clinique est en cours d’organisation par le Centre de recherche vaccinale et biomédicale. » Ces diverses stratégies sont porteuses d’espoir mais il faudra encore plusieurs années pour valider ces candidats-vaccins, vérifier leur innocuité et tester leur potentiel thérapeutique chez l’homme. ■ *Les lots dits « GMP » (Good Manufacturing Practice) sont préparés dans des conditions compatibles avec l’administration chez l’homme. Parallèlement, des essais de nontoxicité sont menés chez l’animal. PASTEUR LE MAG’>Le Pr Claude Leclerc, chef de l’unité Régulation immunitaire et vaccinologie - InsermU883, membre de la direction scientifique et stratégique du Cancéropôle Ile-de-France. PASTEUR LE MAG’21 Juin 2007



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