grand angle Quand les neurones dégénèrent Le CNTF, un acteur potentiel contre la maladie de Huntington • Partie N-Terminale : extrémité d’une protéine se terminant par un acide aminé avec une fonction amine libre (-NH2) Pour élucider des processus moléculaires à l’origine de la maladie de Huntington, les chercheurs de MIRCen ont mis au point des marqueurs d’imagerie spécifiques, qui permettent de suivre les lésions de la pathologie sur des modèles murins et primates, et de rendre compte de l’efficacité du traitement. Celui-ci consiste à doter les neurones de la faculté de fabriquer eux-mêmes une protéine, la CNTF, qui les protège des toxines produites par le gène muté, responsable de la maladie. En 1993, des scientifiques mettent au jour l’anomalie génétique responsable de la maladie de Huntington (MH) : une mutation du gène huntingtine, qui se manifeste par l’élongation de la partie N-terminale• de la protéine du même nom sous la forme d’une répétition de glutamine. Si le nombre de répétitions dépasse 32-35, la maladie se déclenche et ce d’autant plus précocement que ce nombre au mieux la physiopathologie de la MH, selon deux approches : la transgénèse et l’injection directe de toxines. « Dans le premier cas, l’animal devient porteur de la mutation du gène huntingtine. Plus d’une dizaine de souris transgéniques ont déjà été développées de par le monde mais la plupart présentent peu de symptômes et une mort neuronale limitée » raconte Gilles Bonvento. Control CNTF-1 Le CNTF diminue la taille de la lésion cérébrale (délimitée en noir) observée sur un modèle rongeur de la maladie de Huntington. © G. Bonvento/CEA • Facteurs trophiques : famille de protéines responsables de la croissance et de la survie des neurones au cours du développement mais aussi chez l’adulte. augmente. La huntingtine n’assure plus ses fonctions et acquière des propriétés toxiques pour les cellules du cerveau, ce qui entraine la mort des neurones. « Les neurones du striatum sont les premiers touchés, puis ceux du cortex. Cette perte neuronale entraîne chez les malades l’apparition, entre 35 et 45 ans, des premiers symptômes. Ces derniers se manifestent par des troubles cognitifs, psychiatriques et moteurs, avec l’émergence de mouvements involontaires et désordonnés, dits choréiques » explique Gilles Bonvento directeur de recherche à MIRCen. Reproduire la maladie pour en comprendre les mécanismes Cette infrastructure de recherche du CEA alloue des forces vives pour élucider les processus moléculaires à l’origine de la pathologie. Par quels moyens ? En recherchant de nouveaux biomarqueurs d’imagerie spécifiques pour un suivi le plus avancé et précis possible de l’évolution de la maladie, permettant aussi de rendre compte de l’efficacité de nouvelles thérapies. Ce travail nécessite le développement de modèles animaux qui reproduisent La seconde méthode consiste à détruire les cellules du striatum en y injectant des toxines. Elle permet d’aboutir rapidement à des modèles lésionnels symptomatiques très reproductibles mais sans pertinence génétique. Protéger le cerveau de l’intérieur, grâce à la thérapie génique à partir de ces modèles et dans le cadre d’un projet financé par l’AFM sur six ans, MIRCen va mettre en place une nouvelle thérapie génique de la MH en utilisant un facteur trophique• connu pour protéger les neurones du striatum face aux toxines : la protéine CNTF 1 . Afin de mener des essais précliniques, les chercheurs ont dû réfléchir à un moyen de la produire et de l’injecter de façon continue directement dans le cerveau, pour pallier deux contraintes de taille : la demi-vie très courte de la protéine et ses effets secondaires importants dans l’organisme en dehors du cerveau. « En 1997, la première solution testée reposait sur l’implantation, dans les ventricules, de capsules contenant des cellules de rein génétiquement modifiées, capables de produire et de libérer du CNTF » contextualise Gilles 18 Les défis du CEA Plus d’informations sur www.cea.fr |
