Les Défis du CEA n°178 mars 2013
Les Défis du CEA n°178 mars 2013
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°178 de mars 2013

  • Périodicité : mensuel

  • Editeur : CEA

  • Format : (200 x 297) mm

  • Nombre de pages : 24

  • Taille du fichier PDF : 3,2 Mo

  • Dans ce numéro : quand les neurones dégénèrent.

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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grand angle Quand les neurones dégénèrent Le CNTF, un acteur potentiel contre la maladie de Huntington • Partie N-Terminale : extrémité d’une protéine se terminant par un acide aminé avec une fonction amine libre (-NH2) Pour élucider des processus moléculaires à l’origine de la maladie de Huntington, les chercheurs de MIRCen ont mis au point des marqueurs d’imagerie spécifiques, qui permettent de suivre les lésions de la pathologie sur des modèles murins et primates, et de rendre compte de l’efficacité du traitement. Celui-ci consiste à doter les neurones de la faculté de fabriquer eux-mêmes une protéine, la CNTF, qui les protège des toxines produites par le gène muté, responsable de la maladie. En 1993, des scientifiques mettent au jour l’anomalie génétique responsable de la maladie de Huntington (MH) : une mutation du gène huntingtine, qui se manifeste par l’élongation de la partie N-terminale• de la protéine du même nom sous la forme d’une répétition de glutamine. Si le nombre de répétitions dépasse 32-35, la maladie se déclenche et ce d’autant plus précocement que ce nombre au mieux la physiopathologie de la MH, selon deux approches : la transgénèse et l’injection directe de toxines. « Dans le premier cas, l’animal devient porteur de la mutation du gène huntingtine. Plus d’une dizaine de souris transgéniques ont déjà été développées de par le monde mais la plupart présentent peu de symptômes et une mort neuronale limitée » raconte Gilles Bonvento. Control CNTF-1 Le CNTF diminue la taille de la lésion cérébrale (délimitée en noir) observée sur un modèle rongeur de la maladie de Huntington. © G. Bonvento/CEA • Facteurs trophiques : famille de protéines responsables de la croissance et de la survie des neurones au cours du développement mais aussi chez l’adulte. augmente. La huntingtine n’assure plus ses fonctions et acquière des propriétés toxiques pour les cellules du cerveau, ce qui entraine la mort des neurones. « Les neurones du striatum sont les premiers touchés, puis ceux du cortex. Cette perte neuronale entraîne chez les malades l’apparition, entre 35 et 45 ans, des premiers symptômes. Ces derniers se manifestent par des troubles cognitifs, psychiatriques et moteurs, avec l’émergence de mouvements involontaires et désordonnés, dits choréiques » explique Gilles Bonvento directeur de recherche à MIRCen. Reproduire la maladie pour en comprendre les mécanismes Cette infrastructure de recherche du CEA alloue des forces vives pour élucider les processus moléculaires à l’origine de la pathologie. Par quels moyens ? En recherchant de nouveaux biomarqueurs d’imagerie spécifiques pour un suivi le plus avancé et précis possible de l’évolution de la maladie, permettant aussi de rendre compte de l’efficacité de nouvelles thérapies. Ce travail nécessite le développement de modèles animaux qui reproduisent La seconde méthode consiste à détruire les cellules du striatum en y injectant des toxines. Elle permet d’aboutir rapidement à des modèles lésionnels symptomatiques très reproductibles mais sans pertinence génétique. Protéger le cerveau de l’intérieur, grâce à la thérapie génique à partir de ces modèles et dans le cadre d’un projet financé par l’AFM sur six ans, MIRCen va mettre en place une nouvelle thérapie génique de la MH en utilisant un facteur trophique• connu pour protéger les neurones du striatum face aux toxines : la protéine CNTF 1 . Afin de mener des essais précliniques, les chercheurs ont dû réfléchir à un moyen de la produire et de l’injecter de façon continue directement dans le cerveau, pour pallier deux contraintes de taille : la demi-vie très courte de la protéine et ses effets secondaires importants dans l’organisme en dehors du cerveau. « En 1997, la première solution testée reposait sur l’implantation, dans les ventricules, de capsules contenant des cellules de rein génétiquement modifiées, capables de produire et de libérer du CNTF » contextualise Gilles 18 Les défis du CEA Plus d’informations sur www.cea.fr
Control CNTF-1 © G. Bonvento/CEA Le CNTF active les astrocytes (noyau en bleu) dont la morphologie change avec un épaississement de leurs prolongements (en rouge). Bonvento. « En 2000, un essai clinique a démarré sur six patients suivis à l’hôpital universitaire Henri-Mondor afin de rendre compte de la tolérabilité du dispositif et de l’absence d’effets secondaires sur deux ans ». Malgré des résultats très encourageants sur l’évolution clinique de la maladie, les recherches ont été interrompues et le mode d’administration a été repensé. En effet, la durée de vie des cellules encapsulées s’est avérée limitée, ce qui nécessitait d’implanter tous les six mois une nouvelle capsule et imposait donc une chirurgie trop lourde pour les patients. Un vecteur lentiviral testé en préclinique Une alternative reposant sur le transfert direct du gène de la protéine CNTF dans le cerveau du patient via un vecteur lentiviral a alors été envisagée. Cette technique est d’ores et déjà utilisée contre la maladie de Parkinson dans le cadre de l’essai clinique « Prosavin ». Pour la MH, les chercheurs de MIRCen ont toutefois dû développer et caractériser un vecteur lentiviral• qui produit le CNTF dans le cerveau. « Son utilisation sur des modèles animaux s’est révélée très efficace et pérenne. Cette phase préclinique est un travail de très longue haleine car il faut compter 20 à 24 mois, avec les essais sur des modèles murins et primates. Aujourd’hui, les tout premiers résultats obtenus chez les rongeurs sont encourageants. À cela s’ajoutent deux années de travail pour réaliser les procédures réglementaires et les études de toxicologie de biodistribution » précise Gilles Bonvento. Tout efficace qu’il soit sur l’animal, ce vecteur lentiviral reste difficilement transposable à l’Homme en raison des exigences de sûreté et de traçabilité. Sa production doit respecter toutes les contraintes réglementaires liées à la fabrication d’un médicament et est, de ce fait, très coûteuse. Le savoir-faire et le financement du Généthon pour produire ce vecteur à usage thérapeutique ont donc constitué une passerelle entre ces recherches en laboratoires et les tests sur les patients. Cerner l’action du CNTF En parallèle de cette approche, les équipes de MIRCen cherchent à mieux comprendre comment le CNTF protège les neurones du striatum et à développer des biomarqueurs pour suivre son efficacité. « Nos récents résultats ont démontré que le CNTF agit sur les neurones soit directement, soit indirectement par le biais des astrocytes, une des trois familles de cellules gliales• du cerveau. En s’activant et en changeant de forme, ces cellules peuvent contribuer à lutter contre la mort des neurones. Nos recherches se poursuivent donc pour détecter ce phénomène par imagerie non invasive et mieux cerner les mécanismes impliqués » conclut Gilles Bonvento. • Cellules gliales : cellules du système nerveux qui interagissent avec les neurones pour assurer le fonctionnement du cerveau. • Vecteur lentiviral : virus inactivé génétiquement, totalement sécurisé, dérivé d’un lentivirus, qui pénètre dans les cellules de façon à ce que le gène soit incorporé dans l’ADN de la cellule hôte. Pour la maladie de Huntington, les chercheurs de MIRCen ont développé et caractérisé un vecteur lentiviral qui produit le CNTF dans le cerveau. © L. Godart/CEA Laboratoire de culture cellulaire de sécurité microbiologique de niveau 3, dédié aux programmes sur la thérapie génique. Note : 1. Ciliary Neurotrophic Factor. Mars 2013 N°178 19



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