©M.HIbert/CNrSPHototHèque 05 w 20 05 simulation d’un médicament potentiel sur son récepteur selon la technique du criblage virtuel. c’est en se fixant sur un récepteur, généralement une protéine, qu’une molécule exerce son effet thérapeutique. cristaLLographie. Méthode utilisée pour localiser les atomes dans l’espace et comprendre comment ils s’assemblent. en moins d’effets secondaires pour les malades », note Georges Massiot. Cela est particulièrement vrai dans le cas du cancer, où les chimio thérapies entraînent souvent de graves effets indésirables. Aux chimistes donc d’innover pour mettre au point des traitements moins agressifs. Au CNRS, où le cancer est un axe majeur de recherche, les scientifiques en ont fait une priorité. Les espoirs des nanomédicaments « L’heure n’est plus aux molécules dites cytotoxiques qui, en s’attaquant aux cellules cancéreuses, tuent au passage des cellules saines, explique Françoise Guéritte, mais à des substances qui luttent contre des mécanismes propres au cancer. Nous venons ainsi d’identifier dans une plante de Malaisie une molécule capable d’inhiber l’action de protéines spécifiques qui en temps normal empêchent les cellules cancéreuses de mourir. » Même objectif pour Jean-Daniel Brion : « Dans les tumeurs cancéreuses, on observe une prolifération anormale des vaisseaux sanguins. Si on parvient à supprimer spécifiquement ces vaisseaux, on élimine du même coup la tumeur. Nous venons justement de découvrir une molécule capable d’agir de cette façon et dont les premiers tests in vivo sont très prometteurs. » De telles molécules, dites antiangiogéniques, existent déjà, mais celle-ci a l’avantage d’être plus stable dans l’organisme et plus facile à synthétiser. Dans leur quête de traitements toujours plus efficaces, les chercheurs ne se contentent pas d’inventer de nouvelles molécules. Ils mettent également au point des véhicules – des visionnez un extrait du film Guérir en nanos sur le journal feuilletable en ligne > www2.cnrs.fr/journal | L’enquête cnrs I LE JOUrnAL Les tests virtueLs utiLisés en renfort Les robots ne sont pas les seuls à faire du criblage de molécules. Les ordinateurs aussi mènent l’enquête pour découvrir des substances actives. L’intérêt est de pouvoir tester virtuellement encore plus de molécules, celles déjà présentes dans les chimiothèques, mais aussi de nouvelles simulées pour l’occasion par les chercheurs. Seule condition pour la mise en pratique : la structure en trois dimensions de la cible biologique sur laquelle va interagir la molécule virtuelle doit être parfaitement connue. Pour cela, les chimistes utilisent la cristallographie aux rayons X ou la résonance magnétique nucléaire. Sur leurs écrans d’ordinateur, les chercheurs peuvent alors manipuler chaque molécule simulée et observer si celle-ci se fixe ou non sur sa cible reconstituée numériquement. « Cela nous permet de dresser un premier portrait-robot assez précis de la molécule avant de la synthétiser, confie Jean-Daniel Brion, du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse, à Châtenay-Malabry. De cette façon, nous avons conçu et testé en amont une molécule qui bloque les récepteurs de la progestérone. Particulièrement sensibles à cette hormone, certaines cellules cancéreuses sont alors freinées dans leur développement. » Actuellement testé sur des animaux, le nouveau produit pourrait aboutir un jour à un traitement contre le cancer du sein. vecteurs – capables de les délivrer directement au bon endroit. Grâce à leur taille nanométrique, cent fois plus petite qu’un globule rouge, ces particules qui contiennent le principe actif pénètrent plus facilement au cœur de l’organe, du tissu ou de la cellule malade. Constitués de matériaux biodégradables (des polymères ou des lipides), ces vecteurs modernes ont différentes formes : sphères, pelotes de laine… Pour le moment, seulement une dizaine de ces nanomédicaments sont sur le marché. Mais ils devraient se généraliser dans le futur. « Leur grand atout est de permettre de diminuer les doses d’une molécule active à donner aux malades et donc de réduire sa toxicité, note Patrick Couvreur, du laboratoire Physicochimie, pharmacotechnie, biopharmacie 4, à Châtenay-Malabry. Ainsi, nous effectuons actuellement des essais cliniques avec un nanomédicament que nous avons mis au point contre le cancer du foie. Celui-ci n’est pas toxique pour le cœur, contrairement à la même molécule délivrée sous une forme traditionnelle. » On comprend pourquoi les chimistes améliorent sans arrêt ces nanovecteurs. Ceux de première génération, utilisés depuis les années 1990, étaient reconnus ©IMageS:F.CaILLauD/SagaSCIeNCe/CNrSPHototHèque comme des corps étrangers par l’organisme qui les dirigeait vers le foie. Ils n’étaient donc utiles que pour des pathologies hépatiques. La deuxième génération est dite furtive, parce que recouverte de polymères hydrophiles et flexibles qui la rendent invisible au système immunitaire. Déjà sur le marché, elle a permis d’étendre les indications. La thérapie génique progresse Et l’heure est maintenant aux véhicules de troisième génération, équipés de véritables « têtes chercheuses » (vitamine, hormone, anticorps, peptide…) qui vont reconnaître de manière sélective les cibles impliquées dans une maladie. « Grâce à eux, on tente aujourd’hui d’entrer à l’intérieur du cerveau, une barrière réputée infranchissable par beaucoup de médicaments 5, se réjouit Patrick Couvreur. Avec l’espoir d’aboutir enfin à des traitements contre les maladies dégénératives comme la maladie d’Alzheimer. » 06 08 07 ces trois liposomes sont des vecteurs de médicaments. ceux de première génération, dits simples (06), ne ciblaient que le foie. ceux de deuxième génération, dits pégylés (07), ont permis d’étendre les indications. Les liposomes pégylés et décorés (08), de troisième génération, sont désormais capables de diffuser les médicaments de manière sélective.