CNRS Le Journal n°252-253 jan/fév 2011
CNRS Le Journal n°252-253 jan/fév 2011
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°252-253 de jan/fév 2011

  • Périodicité : trimestriel

  • Editeur : CNRS

  • Format : (215 x 280) mm

  • Nombre de pages : 44

  • Taille du fichier PDF : 4,2 Mo

  • Dans ce numéro : La chimie prend soin de nous

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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©F.jaNNIN/CNrSPHototHèque w 18 synthèse et vectorisation de biomo lécules 2, à Paris, les molécules actives avaient été isolées dans des plantes, mais leur synthèse à grande échelle était très compliquée du fait de leur rareté dans les végétaux. Pierre Potier a alors eu l’idée de fabriquer ces molécules à l’identique, en assemblant deux morceaux plus petits, soit présents eux aussi dans la plante mais en grande quantité, soit synthétisés de manière totalement chimique. À chaque fois, une molécule est apparue par hasard au cours du processus. Et celle-ci s’est révélée plus efficace que le produit naturel lui-même. » La révoLution du cribLage Trente ans après ces succès qui ont marqué l’histoire du CNRS, les choses ont bien changé pour les successeurs de Pierre Potier. Il faut dire que la révolution du criblage est passée par là. Désormais, on ne teste plus à la main, dans un tube à essai, une molécule pour observer si elle modifie les fonctions biologiques d’une cible impliquée dans une maladie. Ce sont des robots qui accomplissent ce travail La très grande bibLiothèque des moLécuLes Née en 2003, la Chimiothèque nationale du CNRS est une collection unique de molécules qui sert à découvrir de nouveaux médicaments. Regroupant une trentaine d’unités de recherche en France, ce conservatoire contient plus de 44 000 produits de synthèse et 14 000 extraits d’origine naturelle. Dès qu’une nouvelle cible liée à une maladie est identifiée, la collection est décortiquée. Les molécules sont stockées dans des formats standard ©F.jaNNIN/CNrSPHototHèque adaptés aux tests de criblage robotisés : poudre, solution dans des microplaques de 96 cavités ou solution congelée. Une base de données publique consultable sur Internet donne accès à la formule chimique de chaque substance. « Ces molécules biologiquement actives ont des origines très diverses, confie Marcel Hibert, directeur de la chimiothèque. La plupart ont été conçues pour étudier une fonction | L’enquête cnrs I LE JOUrnAL 02 04 du vivant ou en vue de découvrir des médicaments, mais certaines ont été développées dans un cadre sans rapport avec la biologie. » Une diversité chimique qui présente l’intérêt de permettre d’identifier rapidement une molécule active sur une cible particulière. D’ailleurs, les firmes pharmaceutiques, qui possèdent leurs propres bases de données, font parfois appel à cette banque de molécules intelligente. En sept ans d’existence, la chimiothèque a permis de réaliser plus de 200 criblages et de découvrir des candidats médicaments contre la maladie d’Alzheimer, le cancer et l’asthme. en Ligne. > http:Ilchimiothequenationale.enscm.fr/04 stockage en poudre d’un groupe de 80 molécules. essais cLiniques. Études statistiques effectuées chez l’homme pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’un médicament avant sa mise sur le marché. de fourmi. « Alors qu’il fallait autrefois une heure à un chimiste pour analyser une seule mo lécule, les robots peuvent en tester plusieurs milliers par jour », note Marcel Hibert, directeur du Laboratoire d’innovation thérapeutique 3, à Strasbourg. Autrefois réservé à l’industrie pharmaceutique, le criblage, qui nécessite des instruments d’analyse automatiques et miniaturisés, ainsi que de puissants moyens informatiques, est maintenant utilisé systématiquement par les chercheurs. « Cette technique est le point de départ incontournable de toute recherche sur de nouveaux médicaments », souligne Georges Massiot, directeur adjoint scientifique de l’Institut de chimie du CNRS. « Elle est aussi à l’origine de la majorité des médicaments qui sortent sur le marché », ajoute Marcel Hibert. Le chercheur sait de quoi il parle, puisque son équipe a découvert grâce au criblage une molécule, actuellement en phase d’ essais cliniques, qui pourrait être utilisée contre la maladie d’Alzheimer en empêchant l’inflammation des neurones. Mais qui dit criblage dit
n°252-253 I JAnvIEr-févrIEr 2011 L’enquête | 19 w pouvoir disposer d’une collection de molécules chimiques à tester suffisamment large. C’est la raison pour laquelle le CNRS s’est doté en 2003 d’une Chimiothèque nationale (lire l’encadré ci-contre), une v éritable mine d’or que les chercheurs passent en revue chaque fois qu’une nouvelle cible liée à une maladie est identifiée. 25 000 protéines à expLorer Et ces cibles ne manquent pas. Car la révolution du criblage a été accompagnée d’une seconde révolution : grâce au décryptage du génome humain au début des années 2000, le nombre de cibles potentielles a explosé. En effet, un gène, à travers plusieurs étapes, conduit à la synthèse de protéines dans notre organisme. En connaissant l’intégralité de nos gènes, on a pu disposer du même coup de la formule chimique de toutes les protéines correspondantes. Or ces protéines, parce qu’elles sont les véritables chevilles ouvrières de l’organisme en remplissant des fonctions indispensables à la vie de nos cellules, sont les cibles que visent les chimistes dans la très grande majorité des cas. « Avant le décryptage du génome humain, on découvrait à peine 03 02 pour découvrir des précurseurs de médicaments, les chimistes synthétisent les molécules, puis les testent sur des protéines issues du génome humain. 03 cet automate est utilisé pour accélérer et standardiser les étapes du criblage des molécules. ©H.raguet/CNrSPHototHèque « Alors qu’il fallait autrefois une heure à un chimiste pour analyser une seule molécule, les robots peuvent en tester plusieurs milliers par jour. » une vingtaine de protéines par an, explique Marcel Hibert. Après, on s’est retrouvé face à pas moins de 25 000 protéines, dont on explore à présent l’intérêt thérapeutique. » Tous ces progrès conjugués font qu’aujourd’hui une même molécule est testée sur de multiples cibles et non plus sur une seule, comme c’était le cas par le passé. « Nous testons systématiquement l’ensemble de nos extraits d’origine naturelle sur des cibles différentes, impliquées dans le diabète, le cancer ou encore des maladies parasitaires comme la malaria, explique Françoise Guéritte, chercheuse à l’ICSN. Car une molécule qui n’est pas active sur une certaine cible peut très bien l’être sur une autre, liée ou non à la même maladie. » Même son de cloche chez Claude Monneret : « Pour chaque médicament que nous tentons de développer, nous conservons précieusement toutes les substances qui ne se sont pas révélées suffisamment actives pour les étudier sur d’autres cibles. » Et les chimistes poussent très loin cet art du recyclage des molécules en passant même au crible les substances actives de médicaments déjà sur le marché. « Nous avons ainsi découvert l’effet potentiellement anticancéreux d’une molécule utilisée à l’heure actuelle pour traiter une tout autre pathologie », confie Marcel Hibert. Lorsqu’ils ont identifié une nouvelle molécule active, les chimistes ne crient pas victoire pour autant. Car l’étape suivante n’a rien d’une promenade de santé. Ils vont devoir réaliser un véritable travail d’orfèvre sur cette molécule, une « touche » comme ils l’appellent à ce stade. « La première molécule active identifiée n’est qu’une clé grossière qui va se loger dans plusieurs trous de serrure en même temps, commente Marcel Hibert. Pour mettre au point la clé idéale qui va s’insérer uniquement dans la protéine visée, le chimiste va modifier la molécule, ajouter tel morceau, retirer tel autre, par une suite de réactions chimiques. Une entreprise de longue haleine qui nécessite de travailler main dans la main avec un biologiste, le seul à connaître le fonctionnement intime de la protéine cible. » D’une simple touche active in vitro sur une protéine, les chimistes passent ensuite à ce qu’ils nomment une « tête de série », active sur des cultures cellulaires. un Long processus séLectif Ce passage d’une échelle microscopique à une échelle macroscopique n’est pas anodin : la molécule doit en effet être capable de pénétrer dans la cellule pour jouer son rôle thérapeutique. Et il faut ensuite la doter, toujours en la modifiant petit à petit par une suite de réactions chimiques, de propriétés indispensables pour qu’elle puisse être absorbée par des patients. Ainsi, celle-ci ne doit pas être éliminée trop vite ni trop lentement par l’organisme et, surtout, elle ne doit pas être toxique. Des tests sur les animaux sont ensuite menés. S’ils sont concluants, la substance reçoit le statut de candidat médicament. Tout ce processus est extrêmement sélectif : sur 50 000 molécules criblées, une centaine de touches apparaîtront, qui conduiront à une dizaine de têtes de série, pour donner enfin un ou deux candidats médicaments seulement. Le travail du chimiste s’arrête alors là. Il confie sa molécule à l’industrie pharmaceutique, qui débute les essais sur l’homme avec, peut-être, au bout la naissance d’un nouveau médicament. Dans le cahier des charges extrêmement contraignant que doivent respecter les chimistes, une grande tendance se dégage : la toxicité d’une molécule doit être quasiment inexistante. « Les agences des médicaments sont de plus en plus exigeantes en la matière et tolèrent de moins



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