©C.-O. Turrin CHIMIE Des arbustes pour la santé Les arbres moléculaires ne cessent de donner de beaux fruits. Aussi appelées dendrimères (du grec dendron, arbre, et meros, partie), ces macromolécules à la forme arborescente sont l’une des voies d’avenir de la chimie. Car grâce à leurs multiples terminaisons, qui peuvent se compter par centaines, elles offrent un grand nombre de sites chimiquement actifs. Les dendrimères font l’objet de recherches variées dans les domaines des puces à ADN, de la catalyse, de substances médicamenteuses. Une liste à laquelle il faudra dorénavant ajouter le renforcement du système immunitaire et le traitement de l’inflammation, comme vient de le démontrer une coopération entre des chimistes du CNRS et des immunologistes de l’Inserm, à Toulouse 1. La première découverte a eu lieu lors d’une étude systématique de BIOLOGIE Découverte d’un acteur de la fertilité masculine C’est une simple protéine, appelée BRDT, qui dessine la tenue de combat adoptée par l’ADN des spermatozoïdes pour affronter sa périlleuse course vers l’ovule. Elle vient d’être formellement identifiée par une collaboration internationale impliquant plusieurs équipes du CNRS à Grenoble 1. Une découverte majeure pour la compréhension des problèmes de fertilité masculine. Dans un spermatozoïde, l’ADN occupe jusqu’à dix fois moins de place que dans les autres cellules du corps. Avantage : ainsi comprimé, il est peu sensible aux agressions thermiques et chimiques qu’il doit affronter dans l’organisme de la femme dans sa quête de l’ovule. En outre, l’ADN se trouvant dans les têtes des spermatozoïdes, son compactage permet à sa monture de La forme arborescente rend ces molécules extrêmement actives. En médecine, elles pourraient servir à renforcer le système immunitaire. posséder un aspect réduit et profilé qui facilite ses mouvements. Concrètement, ce tassement correspond à un changement d’habillage du matériel génétique lors de la fabrication des spermatozoïdes : l’ADN perd les grosses molécules autour desquelles il est enroulé, les histones, au profit de plus petites, les protamines. Et c’est bien la protéine BRDT qui est à l’origine de ce changement de tenue. Elle entre en scène au cours de la spermatogénèse, juste avant le remplacement des histones par les protamines. Les histones ont alors déjà subi une altération chimique appelée acétylation. C’est elle qui lance le signal du compactage. Les chercheurs ont démontré que BRDT reconnaissait certaines traces laissées par l’acétylation puis déclenchait une série de mécanismes moléculaires – encore inconnus – qui aboutissaient au remplacement des histones par les protamines. Présidant à un mécanisme de survie des spermatozoïdes, BRDT pourrait être un élément clé de la fertilité masculine. Saadi Khochbin, le chercheur CNRS de l’Institut Albert- Bonniot, à Grenoble, qui a dirigé les recherches, le confirme : « Selon des résultats préliminaires d’autres expériences, des anomalies de structure de BRDT touchent des patients infertiles. » Chez eux, une origine génétique s’est révélée la cause du dysfonctionnement de BRDT. Mais Saadi Khochbin n’exclut pas que des agents externes viennent perturber le fonctionnement de la protéine. Les cinquante dernières années ont été marquées d’une VIEDESLABOS 11 l’action des dendrimères sur les cellules du sang in vitro. Dans les éprouvettes des chercheurs, des dendrimères possédant des atomes de phosphore à leurs terminaisons ont provoqué la multiplication de certains globules blancs appelés Natural Killers ou NK. Défenseurs les plus polyvalents de l’organisme, ceux-ci s’attaquent à toute cellule infectée ou cancéreuse : « On a été surpris de constater que des dendrimères influençaient la population de globules blancs, raconte Anne-Marie Caminade, du Laboratoire de chimie de coordination du CNRS, même si on savait déjà que des molécules phosphorées pouvaient amplifier un autre soldat de l’organisme, une sous-population particulière de lymphocytes T. » Cette découverte pourrait un jour servir à lutter contre certains cancers de la moelle osseuse, tel le myélome multiple, en complément de la chimiothérapie. L’idée est de renforcer, grâce à des injections régulières de NK, le système immunitaire affaibli par la chimiothérapie ; globules blancs qui seraient obtenus à partir du sang du patient puis multipliés à l’aide des fameux dendrimères. Si la piste thérapeutique est séduisante, il faudra franchir certains obstacles – par exemple le fait que les NK de certains patients ne répondent pas aux dendrimères – avant de pouvoir l’appliquer. C’est donc l’autre effet identifié par les chercheurs qui devrait trouver en premier le chemin des hôpitaux : l’équipe a observé que des dendrimères phosphatés ont également des propriétés anti-inflammatoires. Ils pourraient donc soulager les patients atteints de maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, qui s’attaque aux articulations et provoque douleurs et déformations. Xavier Müller 1. Cédric-Olivier Turrin et Anne-Marie Caminade au Laboratoire de chimie de coordination, et Rémy Poupot au Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan. Jean-Pierre Majoral a codirigé les recherches sur les dendrimères au LCC. CONTACT ➔ Anne-Marie Caminade Laboratoire de chimie et coordination, Toulouse anne-marie.caminade@lcc-toulouse.fr baisse générale de la fertilité masculine dans les pays industrialisés : les hommes auraient perdu la moitié de leur stock de spermatozoïdes. Sur le banc des accusés : principalement des polluants incluant des pesticides. Ces substances peuventelles dérégler BRDT et empêcher le compactage de l’ADN ? De futures recherches vont explorer cette piste. Xavier Müller 1. Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) à Heidelberg et à Grenoble, Institut de biologie structurale Jean-Pierre-Ebel (CEA/CNRS/Université Joseph-Fournier) et Institut Albert-Bonniot (Inserm/Université Joseph-Fournier associé au CNRS, au CHU Grenoble et à l’Établissement français du sang). CONTACT ➔ Saadi Khochbin Institut Albert-Bonniot, Grenoble khochbin@ujf-grenoble.fr Le journal du CNRS n°240-241 janvier-février 2010