CELLULE Quatre ans plus tard, il réalise la première carte du chromosome Y, où il localise la région qui contient le gène 2 responsable de la détermination du sexe. Il démontre aussi pour la première fois que chez l’homme, au cours de la production des cellules sexuelles, a lieu un échange 3 d’ADN entre les chromosomes X et Y. C’est le temps des premiers succès. Mais il rêve à présent de s’attaquer à la totalité de notre matériel génétique : le génome humain. Et il a une idée… « Je voulais utiliser des marqueurs, les microsatellites 4, qui permettraient de se repérer précisément le long du génome et d’en établir une carte haute résolution », explique le lauréat. Certains de la pertinence de son idée, Daniel Cohen 5 et Jean Dausset, du Centre d’étude du polymorphisme humain (CEPH), mettent un laboratoire à sa disposition. Prometteurs, ces travaux sont ensuite financés par l’Association française contre les myopathies (AFM), et dès 1992, Jean Weissenbach obtient une première carte génétique publiée par la prestigieuse revue Nature. « Le succès fut bien plus considérable que je ne le prévoyais », commente-t-il. Très vite, les scientifiques du monde entier piochent en effet dans cette carte – améliorée en 1994 et 1996 – et localisent grâce à elle de nombreux gènes responsables de maladies héréditaires en quelques mois à peine ! L’impact est considérable. Jean Weissenbach, qui reçoit en 1994 la médaille d’argent du CNRS pour l’ensemble de ses travaux sur le génome, devient alors l’un des chercheurs les plus cités au monde dans la littérature scientifique et ce, pendant plusieurs années. ADN, MODE D’EMPLOI NOYAU CHROMOSOME L’ADN est une succession de 3,5 milliards de nucléotides (ou « lettres ») de 4 sortes différentes : A, T, G etC. Leur ordre détermine l’information génétique. Un gène est un fragment d’ADN qui contient de quelques milliers de « lettres » à plus de deux millions. A T G T A G C A Si une ou deux lettres d’un gène sont différentes par rapport à la version « normale », on dit qu’il a muté. Il peut alors provoquer une maladie génétique. Un chromosome est fait d’une très longue molécule en forme de double hélice : l’ADN. Le génome est l’ensemble du matériel génétique d’un organisme. Séquencer un génome, c’est « lire » la succession de toutes ses « lettres ». © S. Landel/CNRS ÉPELER LE GÉNOME Le chercheur répond ensuite présent quand la France fait appel à lui en 1996. Il s’agit maintenant de participer à ce qui sera surnommé « le projet Apollo de la biologie » : la lecture de la totalité des « lettres » de l’ADN humain. Un vieux rêve revenu à l’ordre du jour depuis que la carte génétique a fourni des points de repère pour se retrouver dans cette inextricable jungle où à peine 2% des « lettres » correspondent à des gènes ! Pour participer au consortium public international du « Projet Génome humain », la France crée le Genoscope (lire l’encadré ci-contre), et Jean Weissenbach est nommé à sa tête. Pari gagné : son équipe, chargée du chromosome 14, s’acquitte de sa tâche haut la main, et la séquence complète de « lettres » est publiée en 2003. Ce fut un travail de titan. Et un véritable combat pour la science et la liberté. Car « l’Américain Craig Venter menait au même moment un projet privé identique mais voulait vendre l’accès aux données », se souvient le médaillé. « Une telle privatisation nous semblait extrêmement dangereuse. Seules les grandes sociétés privées y auraient eu accès : cela aurait été un ralentissement considérable pour la science. » Entre-temps, en 2000, le chercheur a aussi été à l’origine de la première estimation fiable du nombre de nos gènes : 30000 6 au lieu des 100 000 supposés jusqu’alors. C’est moins que la paramécie, un micro-organisme unicellulaire, fort de 40000 gènes. Et moins que les 37 000 d’un grain de riz ! « Depuis cette époque, j’ai tourné la page de la génétique humaine », explique le médaillé. Les découvertes se succèdent encore, mais dans d’autres domaines. Le Genoscope réalise notamment, seul ou en partenariat, le séquençage des génomes de l’anophèle (un moustique vecteur du paludisme), de la paramécie, du riz et de la vigne, un sujet de choix pour ce grand amateur de vin. Mais l’homme a besoin de nouveaux défis. Indépendant, visionnaire et pragmatique, il a depuis peu réorienté ses recherches vers des organismes injustement délaissés : les bactéries. Ces « microbes » qui dégradent les déchets dans la nature sont pourtant essentiels dans l’écologie de la planète. Mieux les connaître, gène par gène, pourrait conduire à toutes sortes d’applications, en particulier au service de l’environnement, notamment pour rendre la chimie plus propre ou même pour détruire des polluants. « À rebours de la conception habituelle, je pense que les sciences du vivant peuvent apporter beaucoup à la chimie », insiste notre chercheur. « J’espère que le prestige associé à la médaille d’or du CNRS m’aidera à œuvrer en ce sens et à faire des émules. » On l’aura compris, ce thème tient à cœur au lauréat. Et il compte bien y briller une fois encore avant de tirer sa révérence à la science. Charline Zeitoun LE GENOSCOPE, FLEURON NATIONAL INSITU Il est le premier « grand équipement » français en biologie, à l’image des grands télescopes en astronomie ou des accélérateurs de particules en physique. Créé en 1996 à Évry, en banlieue sud de Paris, le Genoscope du CEA a achevé avec succès en 2003 sa mission première au sein du « Projet Génome humain ». Aujourd’hui, il continue de répondre aux besoins en séquençage à grande échelle de la communauté académique nationale. Microbes, animaux, plantes, humains : tous les projets d’analyse de génome en France qui présentent un intérêt scientifique, médical ou économique, passent en effet entre ses murs. Enfin, explique Jean Weissenbach, « il permet de se maintenir au niveau de l’état de l’art dans le domaine du séquençage et de l’analyse de la séquence ». Et ce, en grande partie grâce au développement de méthodes informatiques, nécessaires à l’analyse et à la comparaison des génomes. Ces travaux de recherche en informatique s’inscrivent en partie dans le cadre de « Génomique métabolique », l’unité de recherche du Genoscope, commune au CNRS, au CEA et à l’université d’Évry.C.Z. 1. La découverte de la structure en double hélice de la molécule d’ADN, ou acide désoxyribonucléique, a valu un prix Nobel à James Watson, Francis Crick et Maurice Wilkins en 1962. 2. Fragment d’ADN correspondant à une instruction à effectuer par la cellule. 3. À ce moment, les chromosomes se chevauchent. Souvent des morceaux qui se coupent sont alors échangés. 4. Motifs de une à quatre lettres, par exemple (CA), (TTA), etc., qui se répètent au moins dix fois à la suite au milieu d’une séquence ordinaire. 5. Fondateur du CEPH en 1982. 6. Le chiffre est à présent estimé à 25 000. © E. Perrin/CNRS Photothèque CONTACT ➔ Jean Weissenbach Génomique métabolique (Genoscope), Évry jsbach@genoscope.cns.fr Le journal du CNRS n°227 décembre 2008 33 ©C. Lebedinsky/CNRS Photothèque