CNRS Le Journal n°218 mars 2008
CNRS Le Journal n°218 mars 2008
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°218 de mars 2008

  • Périodicité : trimestriel

  • Editeur : CNRS

  • Format : (215 x 280) mm

  • Nombre de pages : 44

  • Taille du fichier PDF : 2,8 Mo

  • Dans ce numéro : SIDA, le combat sans répit

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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22 > L’ENQUÊTE molécules sont à l’étude pour tenter de briser l’interaction entre le virus et le CCR5. Sans oublier l’approche très originale adoptée par des chercheurs de l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier (IGMM) 5 pour contrecarrer les mécanismes cellulaires qu’utilise ce fichu virus pour se multiplier. La molécule qu’ils ont élaborée (IDC16) bloque l’infection en empêchant « l’épissage » (c’est-à-dire la maturation des ARN du VIH, partant sa réplication). Mieux : IDC16 est efficace non seulement sur différentes souches virales de laboratoire mais aussi sur des virus isolés sur des patients, même si ceux-ci sont devenus résistants aux trithérapies habituelles. Autant de conquêtes déjà remportées – ou en passe de l’être – sur le virus. Mais la victoire est encore loin. « Un des défis posés par l’élaboration de nouveaux antiviraux réside dans le développement de thérapies capables d’enrayer les interactions entre protéines virales et cellulaires », insiste Clarisse Berlioz-Torrent. De là l’intérêt porté par son équipe à la protéine cellulaire TIP47. « Nous avons montré que cette protéine favorise la connexion, à l’intérieur d’une cellulehôte, de deux composants structuraux majeurs du VIH : le précurseur Gag et la glycoprotéine d’enveloppe (Env), dont la rencontre déclenche la production de nouveaux virus complètement infectieux, explique notre chercheuse. Si l’on empêche TIP47 de tenir son rôle de « connecteur », on réduit ipso facto le pouvoir infectieux des virus produits. » Une découverte promettant d’aider à mieux contrer les ravages du VIH ? Il n’est pas interdit de le penser, à condition de découvrir la molécule capable de contrecarrer l’interaction Gag-TIP47-enveloppe. LA PISTE DE LA VACCINATION Dans les pays industriels, l’avènement de puissants antirétroviraux et la mise en place des trithérapies ont enrayé la mortalité liée au sida et transformé ce fléau en une infection chronique sous traitement. Reste que l’immense majorité des quelque 33 millions d’individus infectés par le VIH en 2008 vit dans des régions sous-développées et n’a toujours pas accès aux molécules qui ont révolutionné chez nous le cours inéluctablement fatal, il n’y a pas si longtemps, de l’infection. Traduction : le développement d’un vaccin préventif, facile à produire, distribuable à bas prix et garantissant une immunité forte et durable après une ou deux injections, s’inscrit Le journal du CNRS n°218 mars 2008 © www.gregcirade.com pour le Journal du CNRS LES VACCINS VIVANTS RECOMBINANTS Ils résultent de l’assemblage d’un autre virus préalablement atténué, donc inoffensif, et de quelques gènes du VIH permettant la synthèse de protéines indispensables à la stimulation du système immunitaire. Le cas du vecteur rougeole développé par Frédéric Tangy est très prometteur. LES PROTÉINES VIRALES RECOMBINANTES Stratégie qui consiste à utiliser des protéines de surface du virus (comme la gp120). Si le corps rencontre un virus couvert de ces protéines, il produira des anticorps spécifiques en grand nombre censés neutraliser le VIH. Problème : les protéines de surface du VIH sont celles qui varient le plus. LES VACCINS ADN L’anneau (en bleu) représente un plasmide (une molécule d’ADN) contenant un gène du VIH (en rouge). On injecte un fragment de l’ADN du VIH, pour que des fragments de protéines virales soient produits et stimulent des lymphocytes spécifiques. Cette stratégie est pour le moment peu efficace. DES PISTES POUR UN VACCIN comme une priorité dans la lutte contre l’extension planétaire du sida. Mais autant le dire tout net : si d’énormes progrès ont été accomplis dans la compréhension de la réponse du système immunitaire à l’infection, et si les experts en vaccinologie redoublent d’efforts à l’échelle mondiale, aucune des stratégies vaccinales élaborées jusqu’ici (une soixantaine de candidats vaccins sont actuellement en essai clinique) n’a encore fait ses preuves. La piste du vaccin vivant atténué par génie génétique, une opération consistant à désactiver les gènes responsables de la virulence d’un virus, a vite été abandonnée. Elle était trop dangereuse pour être appliquée à l’homme, le virus atténué du sida retrouvant au bout de quelques années l’entièreté de son pouvoir pathogène. Idem pour la solution (très en vogue dans les années 1990) utilisant les protéines naturellement présentes à la surface du VIH, telle gp120. Si elles induisent bien des anticorps capables de neutraliser le virus, ces protéines ne sont efficaces que contre certaines souches de VIH, ce maudit virus mutant non stop et déjouant ce type de protection immunitaire. LES VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS Cette piste qui consiste à utiliser le virus atténué (incapable de causer la maladie mais apte à faire des copies de lui-même) a été explorée chez le singe mais paraît trop dangereuse pour être extrapolée à l’homme. LES VACCINS ENTIERS INACTIVÉS Ici, l’agent pathogène est préalablement tué. Cette approche permet au système immunitaire de « voir » toute la particule virale, sans qu’il se produise d’infection ou de réplication. Elle est dangereuse si le virus n’est pas totalement inactivé. MOBILISER LES LYMPHOCYTES T TUEURS Depuis une dizaine d’années, d’intenses recherches sont toutefois menées en vue d’induire des réponses cellulaires en mobilisant les « lymphocytes T cytotoxiques ». C’est que ces globules blancs, tous sortis du même centre de production (la moelle osseuse) et organisés en commandos adeptes de la méthode forte, éliminent impitoyablement les agents étrangers pathogènes présents à l’intérieur de nos cellules. Ils peuvent ralentir la réplication du VIH et contrôler la charge virale, du moins aux premiers stades de l’infection. Trois grandes familles de « formulations vaccinales » misant sur l’action de ces troupes d’élite pour fouetter l’immunité « cellulaire » sont développées, avec plus ou moins de succès : les vaccins à base d’ « ADN nu », les vaccins vivants recombinants à base de vecteurs viraux ou bactériens et les vaccins à base de peptides (de petits fragments de protéines de synthèse). Principe des premiers, faciles à produire, relativement bon marché et ne nécessitant pas de chaîne du froid pour se conserver : injecter dans l’organisme un fragment de l’ADN du VIH, reproduit par génie génétique, pour que des protéines de ce virus soient produites et servent à stimuler la production de lymphocytes. Leur pouvoir immunogène, pour l’heure, laisse malheureusement à désirer. Les vaccins vivants recombinants, quant à eux, résultent de l’assemblage d’un virus préalablement atténué, donc inoffensif (comme le virus de la variole du canari ou celui de la variole aviaire), et de quelques gènes du VIH permettant la synthèse de protéines indispensables à la stimulation du système immunitaire. Bilan des courses ? Globalement décevant. Ces vecteurs se sont jusqu’ici montrés incapables d’induire des « réponses T » de grande amplitude ou de longue durée. Encore plus déprimant : après trois ans d’essais sur plusieurs milliers de volontaires, l’un des vaccins vivants recombinants anti-
VIH les plus prometteurs, le V520, composé de trois gènes du virus produits synthétiquement et « empaquetés » dans un adénovirus atténué (la réplique affaiblie d’un des virus du rhume), a été abandonné à cause de son manque d’efficacité en septembre 2007, sur décision du laboratoire pharmaceutique américain Merck. Un énième coup d’épée dans l’eau qui a certes affecté le monde de la recherche, mais qui n’entame pas le moral de Frédéric Tangy. Ce chercheur parie en effet sur d’autres vecteurs, en l’occurrence celui dérivé du vaccin contre la rougeole. Ce vaccin « a été administré à des centaines de millions d’enfants depuis les années 1960, argumente-t-il. Il est très bien toléré et son efficacité vaccinale est d’environ 95% après une seule injection. Par ailleurs, il est facilement produit à grande échelle dans de nombreux pays et distribué à bas prix. Ces caractéristiques favorables nous ont conduit à envisager son utilisation comme vecteur pour immuniser les enfants et les adolescents à la fois contre la rougeole et le sida. » Les atouts de ce vecteur-ci par rapport à ses « rivaux » ? En dehors de ses vertus pratiques et logistiques, « sa capacité, comme le montrent nos résultats sur des modèles animaux, à produire une immunité durable. De plus, le virus de la rougeole et le VIH ont plusieurs propriétés en commun, en particulier le fait qu’ils infectent tous les deux les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques. Ainsi, un vecteur dérivé du virus de la rougeole qui cible les protéines du VIH dans le même compartiment que le VIH lui-même présente l’avantage d’induire des « signaux de danger » identiques ». Bref, un vaccin aux potentialités énormes. Mais seuls des essais cliniques plus poussés permettront d’évaluer la sûreté et l’efficacité de cette méthode. Certains signes sont encourageants. Selon le programme Onusida 1, le nombre de personnes nouvellement infectées par le VIH dans le monde est en baisse constante depuis la fin des années 1990. Il culminait à l’époque à plus de 3 millions, et ne dépasse pas 2,5 millions en 2007, notamment « grâce aux programmes de prévention ». De plus, le pourcentage total de personnes séropositives « s’est stabilisé ». Enfin, le nombre de décès dus au sida, la maladie causée par le VIH, « en net recul » depuis deux ans, se porte à 2,1 millions en 2007. LA VOIE DES LIPOPEPTIDES D’un principe tout différent, les vaccins à base de lipopeptides captent l’attention de Jeannine Choppin, responsable de l’équipe « Mécanismes d’induction de la réponse immunitaire et conception de vaccins » au département Immunologie de l’Institut Cochin. « Les lipopeptides sont des préparations synthétiques réunissant des fragments de protéines du VIH et un acide gras (lipide), explique-t-elle. Notre technique vise à déclencher la production de lymphocytes T CD4+ et T CD8+, qui pourraient détruire les cellules infectées par le virus. La partie lipidique assure la pénétration des peptides dans les « cellules présentatrices d’antigènes » qui vont initier la réponse immune. Et plusieurs peptides sont associés afin d’accroître le potentiel immunogène de la préparation. » La capacité de protection de cette « race » de vaccins donne-t-elle satisfaction ? Une question pour l’heure sans réponse. « Les résultats des premiers protocoles vaccinaux chez l’homme ont montré des réponses cellulaires T contre les fragments des protéines du VIH, commente Jeannine Choppin, mais la protection contre le VIH reste à démontrer. Il faut par conséquent poursuivre la mise au point de ces vaccins pour amplifier les réponses cellulaires adéquates et, surtout, les maintenir à long terme. » En un mot, patience. De la patience, Ara Hovanessian, directeur du laboratoire « Régulation de la transcription et maladies génétiques » du CNRS, n’en manque pas pour mettre au point un vaccin synthétique contre le VIH à partir de la gp41, une protéine majeure de l’enveloppe virale. Pourquoi la gp41 ? « Parce que nous avons identifié dans cette protéine une région minuscule qui ne change jamais, quelle que soit la souche du VIH, dit-il. Partant de là, nous La double peine des séropositifs Reste que 33,2 millions de personnes vivent aujourd’hui avec le virus. Et ce nombre continue d’augmenter d’année en année 2, en dépit de la baisse des contaminations. Triste constat dont on peut paradoxalement se réjouir car il résulte pour partie d’une avancée majeure en 1996 : les cocktails d’antirétroviraux (ARV). Grâce à ces ARV, encore trop difficiles d’accès dans les pays du Sud (lire p. 27), les personnes séropositives vivent en effet plus longtemps avec le VIH. Des dizaines d’années de plus, même s’il n’existe pas encore de véritable traitement curatif (lire p. 19). Mais dans quelles conditions ? Et quel est l’impact sur leur vie quotidienne ? L’ENQUÊTE 23 avons conçu et synthétisé chimiquement cette région. » Et alors ? « Dans une série d’expériences menées sur les animaux, l’injection de cette réplique a engendré la production d’anticorps neutralisants contre la plupart des sous-types du VIH, alors que, jusqu’à présent, les anticorps induits par les autres vaccins n’avaient pas brillé par leur efficacité puisqu’ils agissaient uniquement contre certaines souches du VIH. » En attendant d’en vérifier l’efficacité sur le macaque, « ce vaccin synthétique représente un bon candidat comme vaccin thérapeutique », assure Ara Hovanessian. Autant d’efforts qui prouvent que la recherche d’un vaccin contre le sida progresse, vaille que vaille, mais continue de représenter une entreprise extraordinairement difficile. À tout le moins, un des défis majeurs de la vaccinologie pour les décennies à venir en ce début de XXI e siècle. Philippe Testard-Vaillant 1. Unité CNRS/Institut Pasteur. 2. Unité Inserm/Institut Curie. 3. Institut CNRS/Inserm/Université Paris-V. 4. Institut CNRS/Universités Montpellier-I et II. 5. Institut CNRS/Universités Montpellier-I et II. CONTACTS ➔ Frédéric Tangy, ftangy@pasteur.fr ➔ Simon Wain-Hobson, simon@pasteur.fr ➔ Olivier Schwartz, schwartz@pasteur.fr ➔ Philippe Benaroch philippe.benaroch@curie.fr ➔ Anne Hosmalin, hosmalin@cochin.inserm.fr ➔ Monsef Benkirane, bmonsef@igh.cnrs.fr ➔ Clarisse Berlioz-Torrent berlioz@cochin.inserm.fr ➔ Jeannine Choppin, choppin@cochin.inserm.fr ➔ Ara Hovanessian ara.hovanessian@univ-paris5.fr UNE NOUVELLE GÉOGRAPHIE SOCIALE De plus en plus aujourd’hui, les personnes contaminées s’éloignent du profil type associé aux débuts de la maladie : un homme, homosexuel. En France, où l’on évalue à 130 000 les personnes séropositives, une grande enquête sur les conditions de vie des séropositifs, Vespa 3, donne même une image plus détaillée. Ainsi, parmi les personnes diagnostiquées plus récemment (entre 1996 et 2003), la proportion de femmes a augmenté. La transmission du virus est devenue pour moitié le résultat de rapports hétérosexuels. Et parmi les hétérosexuels, il y a de plus en plus de personnes séropositives d’origine étrangère, en particulier d’Afrique sub-saharienne, population au sein de laquelle la maladie reste un tabou très fort (lire l’encadré p. 25). > Le journal du CNRS n°218 mars 2008



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