6/FORMATION DES VIRIONS Tous ces éléments se rapprochent les uns des autres. L’ARN « s’encapside ». 3 ARNm 4 5 4/TRANSCRIPTION DE L’ADN EN ARN « MESSAGER ». La synthèse d’un nouveau virus passe par la transcription de l’ADN en ARN « messager ». 7/BOURGEONNEMENT Le nouveau virus bourgeonne, emportant un fragment de la membrane plasmique du lymphocyte (qui contient les protéines membranaires virales et aussi des protéines cellulaires). 6 ARN viral 5/SYNTHÈSE DE PROTÉINES VIRALES Les ARNm sont traduits en protéines par la machinerie enzymatique de la cellule. La cellule va synthétiser des glycoprotéines d’enveloppe et des protéines de la capside (protéines Gag et Gag-Pol), sorte de protéines géantes qui vont s’amarrer à la face interne de la membrane cellulaire. 7 tion, de l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS), de l’Institut Pasteur… –, concerne les effets de l’infection sur la biologie de la cellule. Nous nous efforçons notamment de comprendre comment Nef parvient à dérégler le trafic des certaines molécules indispensables pour démarrer une réponse immunitaire à l’intérieur d’un lymphocyte. Un peu comme si un pyromane, après avoir allumé un incendie, investissait le centre opérationnel des pompiers pour dérouter la circulation des secours », dit Olivier Schwartz. Il souligne que ce mécanisme destiné à affaiblir les défenses de la cellule-hôte et à optimiser la réplication du virus « reste plein de zones d’ombre ». Sitôt après avoir forcé l’entrée de la forteresse cellulaire, le VIH, un rétrovirus à ARN, n’a de cesse d’incorporer son propre matériel génétique au génome de son hôte. Un tour de passe-passe (« l’intégration ») aux effets délétères. Chaque fois qu’une cellule infectée se duplique, elle multiplie l’information du VIH en même temps que la sienne. Le VIH prend également un malin plaisir à infecter les macrophages, d’autres globules blancs spécialisés dans l’ingestion et la digestion de toutes sortes de débris et de microbes. « Ces cellules possèdent normalement dans leurs compartiments d’ingestion et de dégradation un pH acide auquel le virus ne devrait pas résister, explique Philippe Benaroch. Or, nous avons montré que le VIH parvient à modifier ce milieu a priori hostile en mettant hors course les enzymes qui ont besoin d’un pH acide pour fonctionner et le dégrader. Il crée ainsi un environnement favorable à sa survie et à sa multiplication. De ce fait, les macrophages infectés seraient un réservoir de virus difficiles à éradiquer, car masqués à l’intérieur de ces cellules. » Le système immunitaire ne parvient pas à les détecter ni les antiviraux à les tuer. Un autre réservoir longtemps méconnu est représenté par une micropopulation de cellules T CD4+ infectées dans lesquelles le VIH reste inactivé. « Après avoir inséré son patrimoine génétique dans celui de ces cellules, le virus entre dans une phase dite « silencieuse », commente Simon Wain-Hobson. Comme il est éteint, il échappe à la surveillance radar du système immunitaire (qui ne repère que les cellules produisant de nouveaux virus) et réduit la fenêtre d’intervention des antiviraux. » En étudiant les mécanismes à l’origine de l’établissement et du maintien de telles « cellules réservoirs », Monsef Benkirane, de l’Institut de génétique humaine (IGH) 4, à Montpellier, a peut-être trouvé la parade pour réveiller ces virus « invisibles » et les forcer à sortir de leur « planque », se sorte que les traitements puissent les terrasser. « Nous avons identifié trois machineries cellulaires qui seraient responsables de cette latence se traduisant par une très faible expression des gènes viraux : les micro-ARN, le protéasome et les protéines de l’hétérochromatine. Il importe désormais de développer des molécules 8 8/LIBÉRATION Le nouveau virus est libéré dans le milieu intérieur. Il peut infecter de nouvelles cellules. L’ENQUÊTE 21 capables d’inhiber ces machineries cellulaires pour induire la réplication virale dans les cellules réservoirs. Le but : rendre ces virus visibles au système immunitaire et sensibles aux antiviraux. » LES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Quid, justement, des stratégies thérapeutiques à l’œuvre pour contrer les agissements du rétrovirus le plus tristement célèbre ? Son irruption sur la scène sanitaire et son long cortège de victimes ont naturellement « dopé » l’intérêt de la communauté scientifique pour la pharmacologie antivirale. À l’heure actuelle, les médecins disposent de plus de vingt-cinq molécules pour faire la guerre au sida. Parmi ces « armes », les inhibiteurs de la transcriptase inverse. Ils prennent pour cible l’enzyme du VIH indispensable à la transformation des molécules d’ARN viral en ADN proviral. Quant aux inhibiteurs de la protéase, ils bloquent l’action de l’enzyme participant à la synthèse des protéines virales à l’intérieur de la cellule, de telle sorte que les nouveaux virus produits ne peuvent plus infecter de nouvelles cellules. Ces deux armes reposent sur un principe simple : stopper des étapes de la réplication foudroyante du VIH. Las, si « l’arrivée de thérapies virales extrêmement actives pour le traitement des patients infectés par le VIH a permis tout à la fois de contenir la réplication de ce pathogène et d’améliorer l’état clinique des malades, elles ne débouchent pas sur l’éradication totale de l’infection et induisent en permanence l’apparition de virus résistants », dit Clarisse Berlioz-Torrent, coresponsable, avec Stéphane Emiliani, de l’équipe « Interactions moléculaires hôte-pathogène » au département « Maladies infectieuses » de l’Institut Cochin. Sans oublier que le recours prolongé aux trithérapies (l’association de trois molécules antirétrovirales), très coûteuses, entraîne des troubles secondaires multiples. Qu’il faille continuer à agir pour isoler de nouveaux agents antiviraux est une évidence. Les recherches les plus avancées se concentrent sur une troisième enzyme, l’intégrase, elle aussi strictement indispensable à la réplication du VIH et entrant en action quand l’ADN proviral s’introduit dans le génome de la cellule-hôte. Un de ces nouveaux antirétroviraux, le Raltegravir, couplé à des molécules anti-VIH plus « classiques », pourrait jouer un rôle important pour les patients en échec thérapeutique. Autre domaine en plein essor : l’élaboration d’inhibiteurs de l’entrée du virus dans la cellule, un processus terriblement sorcier au cours duquel la glycoprotéine d’enveloppe (Env gp120, une grosse protéine du VIH arrimée à son enveloppe) arrive à s’accrocher à une cellule cible (lymphocyte T, macrophage…) en identifiant un récepteur, le CD4, ainsi que divers corécepteurs spécifiques dont le CCR5, puis à forcer l’entrée du sanctuaire cellulaire. Plusieurs > Le journal du CNRS n°218 mars 2008