Clefs n°60 été 2011
Clefs n°60 été 2011
  • Prix facial : gratuit

  • Parution : n°60 de été 2011

  • Périodicité : annuel

  • Editeur : CEA

  • Format : (215 x 307) mm

  • Nombre de pages : 104

  • Taille du fichier PDF : 4,5 Mo

  • Dans ce numéro : incontournable chimie.

  • Prix de vente (PDF) : gratuit

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48 Chimie pour la santé et l’environnement Drug design pour optimiser les molécules pharmacothérapeutiques Aujourd’hui, pour doper l’efficacité de nos médicaments ou en créer de nouveaux, les chercheurs ne se contentent plus d’observer et de tester les substances existantes : ils en « dessinent » de nouvelles. C’est la technique dite Structure Based Drug Design (SBDD). Très sophistiquée, elle combine à la fois les progrès de la chimie, de la biologie moléculaire et cellulaire, de la pharmacologie, mais aussi de la simulation numérique. Désormais, les chercheurs peuvent prédire les effets d’une substance sur l’organisme avant même sa fabrication et sa mise sur le marché : une révolution dans la pharmacopée. Manipulation de composés chimiques sensibles à l’oxygène de l’air sous atmosphère inerte (argon) dans une boîte à gants. CLEFS CEA - N°60 - ÉTÉ 2011 L es médecins antiques soignaient empiriquement avec des produits naturels. Il faudra des siècles pour que la science du médicament identifie leurs principes actifs, les fabrique par synthèse chimique, déchiffre les mécanismes d’action... jusqu’aux années 1970 où de nouveaux outils d’exploration des protéines et des gènes permettront d’appréhender le monde du vivant au niveau moléculaire. D’où l’apparition de molécules « pharmacophores » programmées pour atteindre leur cible et remplir leur fonction, qui donneront naissance à de nouveaux médicaments dont voici quelques exemples. La maladie de Wilson bientôt vaincue ? C’est un dysfonctionnement de la régulation du cuivre dans l’organisme qui déclenche cette maladie rare atteignant 1000 à 1 500 personnes, en France. Le cuivre, en s’accumulant dans certaines parties du corps comme les yeux, le système nerveux central, le foie... provoque des symptômes neurologiques, psychiques ou hépatiques (cirrhose) susceptibles d’entraîner une transplantation hépatique. P.Avavian/CEA Une maladie de l’excès de cuivre Oligo-élément indispensable à la croissance, à la solidité des os, au fonctionnement des globules rouges et blancs, le cuivre se rencontre dans une multitude d’aliments : crustacés, brocolis, champignons ou chocolat... Il existe dans deux états d’oxydation solubles : l’état réduit Cu (I) et l’état oxydé Cu (II). En excès dans l’organisme, il peut générer des espèces oxydantes très nocives pour les cellules. D’où, la nécessaire régulation de la concentration du cuivre opérée par un ensemble de protéines – opération nommée homéostasie du cuivre. Pour comprendre cette maladie, il faut savoir que le gène déficient, responsable de cette maladie, code pour une protéine du transport du cuivre dans le foie, appelée protéine de Wilson (1), ou ATP7B. Elle distribue le cuivre aux enzymes qui en ont besoin ou l’excrète vers la bile quand il se trouve en excès. Que cet excès de cuivre ne s’élimine plus correctement, s’accumule dans l’organisme, et la maladie se déclenche. Des traitements existent pour limiter l’absorption du cuivre alimentaire : la D-Pénicillamine et la trientine. Cette pharmacopée ancienne et peu spécifique présente un double inconvénient : une efficacité limitée chez certains patients et des effets secondaires importants. D’où l’urgence d’un nouveau médicament. Une démarche rationnelle vers de nouveaux traitements plus spécifiques Pour les chercheurs de l’Institut nanosciences et cryogénie (Inac), l’amélioration du traitement de la maladie de Wilson passe par la mise au point de chélateurs capables d’aller chercher le cuivre stocké en excès dans le foie, sans interagir avec d’autres ions métalliques essentiels. Encore fallait-il synthétiser des molécules capables de piéger le cuivre sous sa forme prédominante dans les cellules – le cuivre (I) – dotées d’un système de guidage vers le foie. Cette molécule possède deux unités : la première chélatant le cuivre (I) et la seconde ciblant les cellules du foie (les hépatocytes). Pour éviter de piéger d’autres métaux essentiels, elle se présente sous (1) WILSON (Kinnier), médecin neurologue britannique (1878-1937) qui a notamment travaillé avec Pierre Curie et Joseph Babinski, titulaire de la chaire de neurologie au King’s College. Il a décrit la maladie qui porte son nom en 1912.
forme prodrogue, c’est-à-dire active seulement après son entrée dans les cellules visées (figure 1).• Stratégie pour chélater le cuivre (I) : Ce sont les protéines impliquées dans l’homéostasie du cuivre qui servent de modèles pour l’élaboration de chélateurs du cuivre efficaces dans les cellules. En effet, des transporteurs, comme les « chaperonnes » à cuivre, ou des « séquestrants », comme les métallothionéines, fixent le cuivre à l’état réduit Cu(I) grâce à des cystéines, c’est-à-dire des acidesaminés naturels possédant un groupement thiol (SH). Ce sont les fonctions chimiques thiols qui permettent à ces protéines de lier efficacement et sélectivement le cuivre (I). Ces acidesaminés servent de briques de base pour construire l’unité chélatante et obtenir des molécules capables de mimer le pouvoir chélatant des protéines du vivant. Les chélateurs élaborés au Service de chimie inorganique et biologique (SCIB) (2) portent donc deux ou trois cystéines greffées sur une plateforme chimique et offrent ainsi plusieurs fonctions thiols convergentes pour piéger le cuivre grâce aux atomes de soufre.• Stratégie de ciblage des cellules du foie : Pour cibler les chélateurs vers le foie, le SCIB exploite une propriété des cellules du foie qui possèdent, à leur surface, de nombreux récepteurs capables de reconnaître spécifiquement des sucres, comme la N-acétylgalactosamine. Il suffit d’insérer trois ou quatre unités de tels sucres, au sein d’une même molécule, pour favoriser l’interaction avec ces récepteurs et donc l’entrée de la molécule dans les cellules hépatiques. D’où l’idée de « décorer » les chélateurs les plus efficaces d’unités sucres qui les guideront vers le foie. Ces nouvelles molécules soufrées s’avèrent donc très efficaces pour piéger le cuivre à l’exclusion d’autres métaux de l’organisme (calcium, zinc...). De plus, leur capacité à lier le cuivre dans des cellules du foie a été mise en évidence récemment par le Laboratoire chimie et biologie des métaux (LCBM) (3). Il s’agit donc de nouveaux chélateurs très prometteurs pour lutter contre les surcharges hépatiques en cuivre, cause de la maladie de Wilson. Reste encore à réaliser les tests pour valider leur utilisation en tant que candidats médicaments. De nouveaux agents décorporants de l’uranium Dans l’hypothèse d’un rejet accidentel de radionucléides au sein d’une installation nucléaire ou dans l’environnement, les chercheurs du CEA étudient de longue date les risques de contamination interne par inhalation, ingestion ou blessure, en mode aigu ou chronique, conduisant à une toxicité chimique (4) et/ou radiologique (5) selon l’élément causal. Depuis le début des années 2000, les recherches s’intensifient en matière de toxicologie nucléaire, spécialement celles dédiées au traitement de la contamination (ou décorporation). C’est justement en privilégiant l’approche chimique que les chercheurs ont pu mettre au point de nouveaux agents décorporants de l’uranium. Cette approche a permis la conception et la synthèse de ligands susceptibles de complexer, in vivo, l’ion uranyle (UO 2 2+) (2) Service de l’Institut nanosciences et cryogénie (Inac). (3) Laboratoire de l’Institut de recherches en technologies et sciences pour le vivant (iRTSV). (4) Dose exprimée en masse ou en mole. (5) Dose exprimée en gray (Gy) ou sievert (Sv). P.Avavian/CEA candidat médicament : molécule prodrogue ciblant le foie molécule bifonctionnelle chélateur on après l’entrée dans les cellules (fonction SH) principe d’action S S reconnaissance chélateur off avant l’entrée dans les cellules (pont disulfure S-S) GSH S S activation SH SH foie GSH 4 sucres (GalNAc) chélation GSH Cu guidage vers le foie Figure 1. Conception et principe d’action d’une molécule bifonctionnelle prodrogue, chélatant le cuivre(I) et guidée vers les cellules du foie. Les molécules bifonctionnelles présentées comportent un système de guidage vers les cellules du foie (des sucres symbolisés en bleu). Ces sucres sont reconnus par des récepteurs à la surface des cellules du foie, ce qui permet l’entrée du chélateur dans ces cellules. Le chélateur est dit Off (en rouge) avant son entrée dans les cellules car il ne peut pas chélater les ions Cu(I). Après son entrée dans les cellules, le chélateur est activé par du glutathion (GSH), il devient alors dans son état On car les fonctions thiols (SH en vert) sont libérées. Il peut alors chélater le Cu(I). majoritairement présent en milieu biologique, tout en répondant à de puissantes contraintes pour ces ligands : forte association avec le métal, sélectivité par rapport aux cations biologiques (calcium, potassium...), non toxicité et bonne biodisponibilité. Ce résultat découle de la mise en œuvre de deux stratégies : • une approche rationnelle, fondée sur des facteurs physico-chimiques et stériques comme l’adaptation géométrique du ligand aux dimensions atomiques de l’ion uranyle par modélisation moléculaire – approche validée par l’obtention de complexes d’uranyle très stables ; • une approche reposant sur la synthèse de banque de molécules et le criblage à haut débit, couramment utilisée par l’industrie pharmaceutique pour la conception de nouveaux médicaments. Les chercheurs peuvent désormais sélectionner les ligands conjuguant une forte affinité et une bonne sélectivité in vitro. Une « chimiothèque », composée de S S Microscope à fluorescence visualisant la protéine de Wilson dans des cellules hépatiques. La non-fonctionnalité de cette protéine entraîne une toxicose cuprique grave, par accumulation tissulaire de cuivre. CLEFS CEA - N°60 - ÉTÉ 2011 CEA 49



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